Effecten van Pioglitazon op High-density Lipoprotein (HDL) -functie bij personen met diabetes

Thiazolidinedionen (TZD's) zijn farmacologische liganden voor de nucleaire receptor peroxisoom-proliferator-geactiveerde receptor gamma (PPAR-γ). Wanneer geactiveerd, bindt de receptor zich met responselementen op DNA, waardoor de transcriptie van een verscheidenheid aan genen die het koolhydraat- en lipidenmetabolisme reguleren, wordt gewijzigd1. De hypoglycemische en insulinesensibiliserende effecten van PIO en andere TZD-verbindingen zijn goed ingeburgerd2-4. Het meest opvallende effect is een verhoogde door insuline gestimuleerde glucoseopname door skeletspiercellen5,6. De receptor komt het sterkst tot expressie in adipocyten, terwijl de expressie in myocyten relatief gering is. Daarom kan de toename van glucoseopname door spieren grotendeels een indirect effect zijn dat wordt gemedieerd door TZD-interactie met adipocyten7-9. Kandidaten voor het intermediaire signaal tussen vet en spieren zijn leptine, vrije vetzuren, tumornecrosefactor-α, adiponectine en resistine.

T2D wordt geassocieerd met een cluster van lipide- en lipoproteïne-afwijkingen, waaronder verlaagd HDL, verhoogde triglyceriden en overwegend kleine dichte LDL-deeltjes10. Veranderd metabolisme van triglyceride-rijke lipoproteïnen is cruciaal in de pathofysiologie van diabetische dyslipidemie. Veranderingen omvatten verhoogde leverproductie en vertraagde klaring uit plasma van grote lipoproteïnen met zeer lage dichtheid (VLDL) en intestinale chylomicronen. Verhoogde niveaus van deze deeltjes resulteren ook in verhoogde productie van kleine dichte lipoproteïnen met lage dichtheid (LDL). De vermindering van lipoproteïne met hoge dichtheid (HDL) geassocieerd met T2D lijkt verband te houden met CETP-gemedieerde overdracht van cholesterol van HDL naar triglyceriderijke deeltjes in ruil voor triglyceride. De triglyceridenrijke HDL worden gehydrolyseerd door hepatische lipase, waardoor de deeltjes kleiner worden, en vervolgens sneller uit de bloedsomloop verwijderd11. Verlaagd HDL is voornamelijk het gevolg van een afname van HDL2, maar er zijn ook verhoogde niveaus van klein HDL3 12.

Naast hun vermogen om insulinegevoeligheid te induceren bij T2D-patiënten, hebben TZD's ook bepaalde voordelen op het gebied van lipiden. HDL-cholesterolconcentraties worden vaak verhoogd bij TZD-therapie en triglyceridenconcentraties dalen vaak13. Een niet-gerandomiseerde klinische vergelijking van mogelijke verschillen in lipide-effecten tussen TZD's14 toonde aan dat het gunstige effect op lipiden het grootst was bij pioglitazon (PIO) en het minst bij rosiglitazon (ROSI)15. Deze waarnemingen werden bevestigd in een onderzoek naar de lipidenverlagende effecten van TZD's, waaruit bleek dat PIO geassocieerd was met significant grotere verbeteringen in triglyceriden, HDL-cholesterol, niet-HDL-cholesterol en LDL-deeltjesgrootte in vergelijking met ROSI 16. Het (de) mechanisme(n) waarmee deze middelen differentiële effecten op het lipidenprofiel uitoefenen, wordt niet duidelijk begrepen. Of deze verschillen in lipide-effecten zich vertalen in verschillen voor het risico op HVZ is niet duidelijk. Proeven om de effecten van pioglitazon en rosiglitazon op CVD-uitkomsten te bepalen zijn aan de gang en zouden eventuele cardiovasculaire voordelen van de twee geneesmiddelen moeten identificeren.

Het lipidenmetabolisme speelt een centrale rol bij het ontstaan ​​van atherosclerose. Verhoogde LDL- en verlaagde HDL-cholesterol zijn belangrijke risicofactoren voor de ontwikkeling van coronaire hartziekte (CAD). Het belangrijkste cholesteroldragende lipoproteïne in het bloed is LDL en veel studies hebben de onafhankelijke relatie aangetoond tussen LDL-cholesterol en atherosclerose bij zowel niet-diabetici als diabetici17. Het metabolisme van HDL, dat omgekeerd evenredig is met het risico op atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen, omvat een complex samenspel van factoren die de HDL-synthese, intravasculaire remodellering en katabolisme reguleren18. De anti-atherogene eigenschap van HDL is, althans gedeeltelijk, toegeschreven aan het vermogen van HDL om cholesterolverwijdering (efflux) uit cellen te bevorderen, de eerste stap in de omgekeerde cholesteroltransportroute 19.

Verlaagde HDL in T2D is het gevolg van een verhoogde klaring van kleine HDL-deeltjes20, en PIO-behandeling van deze proefpersonen verhoogt de HDL-waarden met 10-15% door tot nu toe slecht gedefinieerde mechanismen. Studies van Ginsberg en collega's21 onderzochten in een elegante studie de effecten van PIO-behandeling bij patiënten met T2D op verschillende aspecten van het lipoproteïnemetabolisme. PIO verhoogde de HDL-cholesterolwaarden met 14%, maar er werd geen verandering in de apoA-I-productiesnelheid of daling van de apoA-I-synthesesnelheid waargenomen tijdens PIO-therapie22. ApoA-I-synthese wordt gereguleerd door verschillende transcriptiefactoren, waaronder PPAR-α; er is geen bewijs dat PPAR-α een rol speelt bij de synthese van apoA-I in vivo, hoewel is gemeld dat zowel PIO als ROSI apoA-I-secretie uit HepG2-cellen stimuleren. De auteurs suggereren dat de stijging van HDL het gevolg kan zijn van verminderde CETP-gemedieerde uitwisseling van VLDL-triglyceriden voor HDL-cholesterol, gelijktijdig met de PIO-geassocieerde daling van VLDL-niveaus of een verminderde massa of activiteit van HL, waardoor de HDL-niveaus stijgen. Er zijn geen gepubliceerde gegevens over PPAR-γ-agonisten over HL-activiteit, maar de auteurs vonden geen verandering in HL-massa in preheparine-serum door behandeling met PIO. Een laatste mogelijkheid die door deze auteurs werd voorgesteld, was dat PPAR-γ-signalering een rol kan spelen bij het stimuleren van de expressie van het gen dat codeert voor ABCA1, wat de flux van cholesterol van cellen naar ontluikende apoA-I zou kunnen verhogen.

Studiedoelen Karakteriseren van de structurele en functionele veranderingen in plasmalipiden en lipoproteïnen bij T2D-patiënten voor en na PIO-behandeling. Een belangrijke nadruk zal de serum-HDL-functie vergelijken met betrekking tot omgekeerd cholesteroltransport door plasma-lipoproteïnen bij aanvang en na PIO-behandeling.

We veronderstellen dat verhoogde niveaus van HDL als gevolg van PIO-therapie de deeltjesgrootte, dichtheidsverdeling en de lipide- en lipoproteïnesamenstelling van HDL zullen beïnvloeden en dat dergelijke veranderingen de activiteit van verschillende belangrijke stappen die betrokken zijn bij omgekeerd cholesteroltransport kunnen veranderen, namelijk het vermogen om cellulaire cholesterolefflux, cholesterolverestering door LCAT en transport van veresterd cholesterol van HDL naar de apoB-bevattende lipoproteïnen.