Effetti del pioglitazone sulla funzione delle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) nelle persone con diabete

I tiazolidinedioni (TZD) sono ligandi farmacologici per il recettore nucleare gamma del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR-γ). Quando attivato, il recettore si lega agli elementi di risposta sul DNA, alterando la trascrizione di una varietà di geni che regolano il metabolismo dei carboidrati e dei lipidi1. Gli effetti ipoglicemizzanti e di sensibilizzazione all'insulina del PIO e di altri composti TZD sono ben consolidati2-4. L'effetto più importante è l'aumento dell'assorbimento di glucosio stimolato dall'insulina da parte delle cellule del muscolo scheletrico5,6. Il recettore è più altamente espresso negli adipociti, mentre l'espressione nei miociti è relativamente minore. Pertanto, l'aumento dell'assorbimento del glucosio da parte del muscolo può essere in gran parte un effetto indiretto mediato dall'interazione del TZD con gli adipociti7-9. I candidati per il segnale intermedio tra grasso e muscolo includono leptina, acidi grassi liberi, fattore di necrosi tumorale-α, adiponectina e resistina.

Il T2D è associato a un gruppo di anomalie lipidiche e lipoproteiche tra cui HDL ridotto, trigliceridi elevati e una predominanza di particelle LDL piccole e dense10. Il metabolismo alterato delle lipoproteine ​​ricche di trigliceridi è cruciale nella fisiopatologia della dislipidemia diabetica. Le alterazioni comprendono l'aumento della produzione epatica e la ritardata eliminazione dal plasma delle grandi lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL) e dei chilomicroni intestinali. L'aumento dei livelli di queste particelle comporta anche un aumento della produzione di lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) piccole e dense. La riduzione delle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) associata al T2D sembra correlata al trasferimento di colesterolo mediato da CETP dalle HDL alle particelle ricche di trigliceridi in cambio di trigliceridi. Le HDL ricche di trigliceridi vengono idrolizzate dalla lipasi epatica, riducendo la dimensione delle particelle, quindi eliminate più rapidamente dalla circolazione11. L'HDL ridotto è dovuto principalmente a una diminuzione dell'HDL2, tuttavia, vi sono livelli aumentati di HDL3 piccolo 12.

Oltre alla loro capacità di indurre la sensibilità all'insulina nei soggetti con T2D, i TZD hanno anche alcuni benefici lipidici. Le concentrazioni di colesterolo HDL sono spesso aumentate con la terapia con TZD e le concentrazioni di trigliceridi frequentemente diminuiscono13. Un confronto clinico non randomizzato delle potenziali differenze negli effetti lipidici tra i TZD14 ha dimostrato che l'effetto benefico sui lipidi era maggiore con pioglitazone (PIO) e minimo con rosiglitazone (ROSI)15. Queste osservazioni sono state confermate in uno studio che ha esaminato gli effetti ipolipemizzanti dei TZD, dimostrando che il PIO era associato a miglioramenti significativamente maggiori nei trigliceridi, nel colesterolo HDL, nel colesterolo non HDL e nella dimensione delle particelle LDL rispetto al ROSI 16. I meccanismi mediante i quali questi agenti esercitano effetti differenziali sul profilo lipidico non sono chiaramente compresi. Non è chiaro se queste differenze negli effetti lipidici si traducano in differenze per il rischio di CVD. Sono in corso studi per determinare gli effetti di pioglitazone e rosiglitazone sugli esiti CVD e dovrebbero identificare eventuali benefici cardiovascolari dei due farmaci.

Il metabolismo lipidico svolge un ruolo centrale nello sviluppo dell'aterosclerosi. LDL elevato e il colesterolo HDL ridotto sono importanti fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica (CAD). La principale lipoproteina che trasporta il colesterolo nel sangue è l'LDL e molti studi hanno dimostrato la relazione indipendente tra colesterolo LDL e aterosclerosi sia nei soggetti non diabetici che in quelli diabetici17. Il metabolismo delle HDL, che è inversamente correlato al rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica, implica una complessa interazione di fattori che regolano la sintesi delle HDL, il rimodellamento intravascolare e il catabolismo18. La proprietà anti-aterogena delle HDL è stata attribuita, almeno in parte, alla capacità delle HDL di promuovere la rimozione del colesterolo (efflusso) dalle cellule, il primo passo nella via di trasporto inverso del colesterolo 19.

La riduzione delle HDL nel T2D deriva da una maggiore clearance delle piccole particelle HDL20 e il trattamento PIO di questi soggetti aumenta i livelli di HDL del 10-15% attraverso meccanismi ancora poco definiti. Gli studi di Ginsberg e colleghi21, in un elegante studio, hanno esaminato gli effetti del trattamento con PIO in pazienti con T2D su vari aspetti del metabolismo delle lipoproteine. Il PIO ha aumentato i livelli di colesterolo HDL del 14%, ma durante la terapia con PIO non sono stati osservati cambiamenti nei tassi di produzione di apoA-I o diminuzione dei tassi sintetici di apoA-I22. La sintesi di ApoA-I è regolata da diversi fattori di trascrizione, incluso PPAR-α; non ci sono prove che PPAR-α svolga un ruolo nella sintesi di apoA-I in vivo, sebbene sia stato riportato che sia PIO che ROSI stimolino la secrezione di apoA-I dalle cellule HepG223. Gli autori suggeriscono che l'aumento di HDL potrebbe essere il risultato di un ridotto scambio di trigliceridi VLDL mediato da CETP per colesterolo HDL, in concomitanza con la caduta associata a PIO dei livelli di VLDL o una riduzione della massa o dell'attività di HL aumentando così i livelli di HDL. Non ci sono dati pubblicati riguardanti gli agonisti PPAR-γ sull'attività di HL, ma gli autori non hanno riscontrato alcun cambiamento nella massa di HL nel siero di preeparina mediante trattamento con PIO. Un'ultima possibilità proposta da questi autori era che la segnalazione PPAR-γ potesse svolgere un ruolo nello stimolare l'espressione del gene che codifica ABCA1 che potrebbe aumentare il flusso di colesterolo dalle cellule all'apoA-I nascente.

Obiettivi dello studio Caratterizzare i cambiamenti strutturali e funzionali nei lipidi plasmatici e nelle lipoproteine ​​nei soggetti T2D prima e dopo il trattamento con PIO. Una maggiore enfasi metterà a confronto la funzione delle HDL sieriche in relazione al trasporto inverso del colesterolo da parte delle lipoproteine ​​plasmatiche al basale e dopo il trattamento con PIO.

Ipotizziamo che l'aumento dei livelli di HDL derivante dalla terapia con PIO influenzerà la dimensione delle particelle, la distribuzione della densità e la composizione lipidica e lipoproteica delle HDL e che tali cambiamenti possano alterare l'attività di diversi passaggi chiave coinvolti nel trasporto inverso del colesterolo, vale a dire la capacità di promuovere le cellule efflusso di colesterolo, esterificazione del colesterolo mediante LCAT e trasporto del colesterolo esterificato dalle HDL alle lipoproteine ​​contenenti apoB.