Wpływ pioglitazonu na czynność lipoprotein o dużej gęstości (HDL) u osób z cukrzycą

Tiazolidynodiony (TZD) są farmakologicznymi ligandami jądrowego receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR-γ). Po aktywacji receptor wiąże się z elementami odpowiedzi na DNA, zmieniając transkrypcję różnych genów regulujących metabolizm węglowodanów i lipidów1. Hipoglikemiczne i uwrażliwiające na insulinę działanie PIO i innych związków TZD jest dobrze znane2-4. Najbardziej widocznym efektem jest zwiększony wychwyt glukozy stymulowany insuliną przez komórki mięśni szkieletowych5,6. Receptor jest najsilniej wyrażany w adipocytach, podczas gdy ekspresja w miocytach jest stosunkowo niewielka. Dlatego wzrost wychwytu glukozy przez mięśnie może być w dużej mierze efektem pośrednim, w którym pośredniczy interakcja TZD z adipocytami7-9. Kandydatami na pośredni sygnał między tłuszczem a mięśniami są leptyna, wolne kwasy tłuszczowe, czynnik martwicy nowotworu-α, adiponektyna i rezystyna.

T2D wiąże się z zespołem zaburzeń lipidowych i lipoproteinowych, w tym zmniejszonym HDL, podwyższonym poziomem triglicerydów i przewagą małych, gęstych cząsteczek LDL10. Zmieniony metabolizm lipoprotein bogatych w triglicerydy ma kluczowe znaczenie w patofizjologii dyslipidemii cukrzycowej. Zmiany obejmują zwiększoną produkcję wątrobową i opóźniony klirens z osocza dużych lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i chylomikronów jelitowych. Zwiększony poziom tych cząstek powoduje również zwiększoną produkcję małych, gęstych lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Zmniejszenie lipoprotein o dużej gęstości (HDL) związane z T2D wydaje się być związane z transferem cholesterolu za pośrednictwem CETP z HDL do cząstek bogatych w triglicerydy w zamian za triglicerydy. HDL bogate w triglicerydy są hydrolizowane przez lipazę wątrobową, zmniejszając rozmiar cząstek, a następnie szybciej usuwane z krążenia11. Zmniejszony poziom HDL jest spowodowany głównie spadkiem poziomu HDL2, jednak występują podwyższone poziomy małego HDL3 12.

Oprócz zdolności do indukowania wrażliwości na insulinę u pacjentów z T2D, TZD mają również pewne zalety lipidowe. Podczas terapii TZD często zwiększa się stężenie cholesterolu HDL, a stężenie triglicerydów często spada13. Nierandomizowane kliniczne porównanie potencjalnych różnic w działaniu lipidów między TZD14 wykazało, że korzystny wpływ na lipidy był największy w przypadku pioglitazonu (PIO), a najmniejszy w przypadku rozyglitazonu (ROSI)15. Obserwacje te zostały potwierdzone w badaniu oceniającym działanie TZD obniżające poziom lipidów, które wykazało, że PIO był związany ze znacznie większą poprawą trójglicerydów, cholesterolu HDL, cholesterolu nie-HDL i wielkości cząstek LDL w porównaniu z ROSI 16. Mechanizm(y), dzięki którym te środki wywierają zróżnicowany wpływ na profil lipidowy, nie są jasno poznane. Nie jest jasne, czy te różnice w działaniu lipidów przekładają się na różnice w ryzyku CVD. Próby mające na celu określenie wpływu pioglitazonu i rozyglitazonu na wyniki CVD są w toku i powinny zidentyfikować korzyści sercowo-naczyniowe tych dwóch leków.

Metabolizm lipidów odgrywa kluczową rolę w rozwoju miażdżycy. Podwyższony poziom cholesterolu LDL i obniżony poziom cholesterolu HDL są ważnymi czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca (CAD). Główną lipoproteiną przenoszącą cholesterol we krwi jest LDL, a wiele badań wykazało niezależny związek między cholesterolem LDL a miażdżycą tętnic zarówno u pacjentów bez cukrzycy, jak i u osób z cukrzycą17. Metabolizm HDL, który jest odwrotnie proporcjonalny do ryzyka miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej, obejmuje złożoną grę czynników regulujących syntezę HDL, przebudowę wewnątrznaczyniową i katabolizm18. Przeciwmiażdżycowe właściwości HDL przypisuje się, przynajmniej częściowo, zdolności HDL do promowania usuwania cholesterolu (wypływu) z komórek, co jest pierwszym krokiem w szlaku odwrotnego transportu cholesterolu 19.

Zmniejszony poziom HDL w T2D wynika ze zwiększonego klirensu małych cząstek HDL20, a leczenie PIO u tych pacjentów podnosi poziom HDL o 10-15% poprzez jak dotąd słabo zdefiniowane mechanizmy. Ginsberg i współpracownicy21 w eleganckim badaniu zbadali wpływ leczenia PIO u pacjentów z T2D na różne aspekty metabolizmu lipoprotein. PIO podniósł poziom cholesterolu HDL o 14%, ale podczas terapii PIO nie zaobserwowano żadnych zmian w tempie wytwarzania apoA-I ani spadku tempa syntezy apoA-I22. Synteza ApoA-I jest regulowana przez kilka czynników transkrypcyjnych, w tym PPAR-α; nie ma dowodów na to, że PPAR-α odgrywa rolę w syntezie apoA-I in vivo, chociaż doniesiono, że zarówno PIO, jak i ROSI stymulują wydzielanie apoA-I z komórek HepG223. Autorzy sugerują, że wzrost HDL mógł wynikać ze zmniejszonej wymiany triglicerydów VLDL na cholesterol HDL za pośrednictwem CETP, czemu towarzyszył związany z PIO spadek poziomu VLDL lub zmniejszenie masy lub aktywności HL, a tym samym zwiększenie poziomu HDL. Nie ma opublikowanych danych dotyczących agonistów PPAR-γ na aktywność HL, ale autorzy nie stwierdzili zmiany masy HL w surowicy preheparyny po potraktowaniu PIO. Ostatnią możliwością zaproponowaną przez tych autorów było to, że sygnalizacja PPAR-γ może odgrywać rolę w stymulowaniu ekspresji genu kodującego ABCA1, co może zwiększać przepływ cholesterolu z komórek do powstającego apoA-I.

Cele badania Scharakteryzować strukturalne i czynnościowe zmiany lipidów i lipoprotein osocza u pacjentów z T2D przed i po leczeniu PIO. Główny nacisk zostanie położony na porównanie funkcji HDL w surowicy w odniesieniu do odwrotnego transportu cholesterolu przez lipoproteiny osocza na początku badania i po leczeniu PIO.

Stawiamy hipotezę, że zwiększone poziomy HDL wynikające z terapii PIO będą miały wpływ na wielkość cząstek, rozkład gęstości oraz skład lipidów i lipoprotein HDL oraz że takie zmiany mogą zmieniać aktywność kilku kluczowych etapów związanych z odwrotnym transportem cholesterolu, a mianowicie zdolności do promowania komórkowego wypływ cholesterolu, estryfikacja cholesterolu metodą LCAT i transport zestryfikowanego cholesterolu z HDL do lipoprotein zawierających apoB.