Effekter av pioglitazon på høydensitetslipoproteinfunksjon (HDL) hos personer med diabetes

Tiazolidindioner (TZDs) er farmakologiske ligander for den nukleære reseptoren peroksisom-proliferator-aktivert reseptor gamma (PPAR-y). Når den aktiveres, binder reseptoren seg med responselementer på DNA, og endrer transkripsjon av en rekke gener som regulerer karbohydrat- og lipidmetabolismen1. De hypoglykemiske og insulinsensibiliserende effektene av PIO og andre TZD-forbindelser er godt etablert2-4. Den mest fremtredende effekten er økt insulinstimulert glukoseopptak av skjelettmuskelceller5,6. Reseptoren er høyest uttrykt i adipocytter, mens uttrykk i myocytter er relativt liten. Derfor kan økningen i glukoseopptak av muskler i stor grad være en indirekte effekt mediert gjennom TZD-interaksjon med adipocytter7-9. Kandidater for mellomsignalet mellom fett og muskler inkluderer leptin, frie fettsyrer, tumornekrosefaktor-α, adiponectin og resistin.

T2D er assosiert med en klynge av lipid- og lipoproteinavvik, inkludert redusert HDL, forhøyede triglyserider og en overvekt av små tette LDL-partikler10. Endret metabolisme av triglyseridrike lipoproteiner er avgjørende i patofysiologien til diabetisk dyslipidemi. Endringer inkluderer økt leverproduksjon og forsinket clearance fra plasma av store lipoproteiner med svært lav tetthet (VLDL) og intestinale chylomikroner. Økte nivåer av disse partiklene resulterer også i økt produksjon av lite tett lavdensitetslipoprotein (LDL). Reduksjonen i høydensitetslipoprotein (HDL) assosiert med T2D ser ut til å være relatert til CETP-mediert overføring av kolesterol fra HDL til triglyseridrike partikler i bytte mot triglyserid. Den triglyseridrike HDL blir hydrolysert av leverlipase, reduserer partikkelstørrelsen og fjernes deretter raskere fra sirkulasjonen11. Redusert HDL skyldes hovedsakelig en reduksjon i HDL2, men det er økte nivåer av liten HDL3 12.

I tillegg til deres evne til å indusere insulinfølsomhet hos T2D-personer, har TZD-er også visse lipidfordeler. HDL-kolesterolkonsentrasjoner økes ofte med TZD-behandling og triglyseridkonsentrasjoner faller ofte13. En ikke-randomisert klinisk sammenligning av potensielle forskjeller i lipideffekter blant TZDs14 viste at den gunstige effekten på lipider var mest med pioglitazon (PIO) og minst med rosiglitazon (ROSI)15. Disse observasjonene ble bekreftet i en studie som undersøkte de lipidsenkende effektene av TZD-er som viste at PIO var assosiert med signifikant større forbedringer i triglyserider, HDL-kolesterol, ikke-HDL-kolesterol og LDL-partikkelstørrelse sammenlignet med ROSI 16. Mekanismen(e) som disse midlene utøver forskjellig effekt på lipidprofilen er ikke klart forstått. Hvorvidt disse forskjellene i lipideffekter oversettes til forskjeller for risikoen for CVD er ikke klart. Forsøk for å bestemme effekten av pioglitazon og rosiglitazon på CVD-utfall er i gang og bør identifisere kardiovaskulære fordeler av de to legemidlene.

Lipidmetabolisme spiller en sentral rolle i utviklingen av aterosklerose. Forhøyet LDL og redusert HDL-kolesterol er viktige risikofaktorer for utvikling av koronararteriesykdom (CAD). Det viktigste kolesterolbærende lipoproteinet i blodet er LDL, og mange studier har vist den uavhengige sammenhengen mellom LDL-kolesterol og åreforkalkning hos både ikke-diabetikere og diabetikere17. Metabolismen av HDL, som er omvendt relatert til risikoen for aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, involverer et komplekst samspill av faktorer som regulerer HDL-syntese, intravaskulær remodellering og katabolisme18. Den anti-aterogene egenskapen til HDL har blitt tilskrevet, i det minste delvis, til evnen til HDL til å fremme kolesterolfjerning (utstrømning) fra celler, det første trinnet i den omvendte kolesteroltransportveien 19.

Redusert HDL i T2D er et resultat av økt clearance av små HDL-partikler20, og PIO-behandling av disse pasientene øker HDL-nivåene med 10-15 % gjennom ennå dårlig definerte mekanismer. Studier av Ginsberg og kolleger21, i en elegant studie, undersøkte effekten av PIO-behandling hos pasienter med T2D på ulike aspekter av lipoproteinmetabolismen. PIO økte HDL-kolesterolnivået med 14 %, men ingen endring i apoA-I produksjonshastigheter eller fall i apoA-I syntetiske rater ble observert under PIO-terapi22. ApoA-I-syntese reguleres av flere transkripsjonsfaktorer, inkludert PPAR-α; det er ingen bevis for at PPAR-α spiller en rolle i apoA-I-syntese in vivo, selv om både PIO og ROSI er rapportert å stimulere apoA-I-sekresjon fra HepG2-celler23. Forfatterne antyder at økningen i HDL kan ha vært et resultat av redusert CETP-mediert utveksling av VLDL-triglyserider for HDL-kolesterol, samtidig med det PIO-assosierte fallet i VLDL-nivåer eller redusert massen eller aktiviteten til HL og dermed øke HDL-nivåene. Det er ingen publiserte data angående PPAR-γ-agonister på HL-aktivitet, men forfatterne fant ingen endring i HL-masse i preheparinserum ved PIO-behandling. En siste mulighet foreslått av disse forfatterne var at PPAR-y-signalering kan spille en rolle i å stimulere ekspresjon av genet som koder for ABCA1, som kan øke fluksen av kolesterol fra celler til begynnende apoA-I.

Studiemål Karakterisere de strukturelle og funksjonelle endringene i plasmalipider og lipoproteiner hos T2D-personer før og etter PIO-behandling. En stor vekt vil sammenligne serum HDL-funksjon som relatert til revers kolesteroltransport av plasmalipoproteiner ved baseline og etter PIO-behandling.

Vi antar at økte nivåer av HDL som følge av PIO-terapi vil påvirke partikkelstørrelse, tetthetsfordeling og lipid- og lipoproteinsammensetningen til HDL, og at slike endringer kan endre aktiviteten til flere nøkkeltrinn involvert i revers kolesteroltransport, nemlig evnen til å fremme cellulær transport. kolesterolutstrømning, kolesterolforestring ved LCAT og transport av forestret kolesterol fra HDL til de apoB-holdige lipoproteinene.