Efeitos da pioglitazona na função da lipoproteína de alta densidade (HDL) em pessoas com diabetes

As tiazolidinedionas (TZDs) são ligantes farmacológicos para o receptor nuclear ativado por peroxissoma-proliferador gama (PPAR-γ). Quando ativado, o receptor liga-se a elementos de resposta no DNA, alterando a transcrição de uma variedade de genes que regulam o metabolismo de carboidratos e lipídeos1. Os efeitos hipoglicêmicos e de sensibilização à insulina do PIO e de outros compostos TZD estão bem estabelecidos2-4. O efeito mais proeminente é o aumento da captação de glicose estimulada pela insulina pelas células musculares esqueléticas5,6. O receptor é mais expresso em adipócitos, enquanto a expressão em miócitos é comparativamente menor. Portanto, o aumento na captação de glicose pelo músculo pode ser em grande parte um efeito indireto mediado pela interação do TZD com os adipócitos7-9. Candidatos para o sinal intermediário entre gordura e músculo incluem leptina, ácidos graxos livres, fator de necrose tumoral-α, adiponectina e resistina.

O DM2 está associado a um conjunto de anormalidades lipídicas e lipoproteicas, incluindo HDL reduzido, triglicerídeos elevados e predominância de pequenas partículas densas de LDL10. O metabolismo alterado das lipoproteínas ricas em triglicerídeos é crucial na fisiopatologia da dislipidemia diabética. As alterações incluem aumento da produção hepática e atraso na depuração do plasma de grandes lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e quilomícrons intestinais. Níveis aumentados dessas partículas também resultam em produção aumentada de lipoproteína de baixa densidade (LDL) pequena e densa. A redução na lipoproteína de alta densidade (HDL) associada ao DM2 parece estar relacionada à transferência de colesterol mediada por CETP do HDL para partículas ricas em triglicerídeos em troca de triglicerídeos. As HDL ricas em triglicerídeos são hidrolisadas pela lipase hepática, reduzindo o tamanho das partículas, e então mais rapidamente eliminadas da circulação11. O HDL reduzido deve-se principalmente a uma diminuição do HDL2, no entanto, há níveis aumentados de HDL3 pequeno 12.

Além de sua capacidade de induzir sensibilidade à insulina em indivíduos com DM2, os TZDs também apresentam certos benefícios lipídicos. As concentrações de colesterol HDL são frequentemente aumentadas com a terapia com TZD e as concentrações de triglicerídeos frequentemente caem13. Uma comparação clínica não randomizada de diferenças potenciais nos efeitos lipídicos entre os TZDs14 demonstrou que o efeito benéfico sobre os lipídios foi maior com a pioglitazona (PIO) e menor com a rosiglitazona (ROSI)15. Essas observações foram confirmadas em um estudo que investigou os efeitos redutores de lipídios dos TZDs, mostrando que a PIO foi associada a melhorias significativamente maiores nos triglicerídeos, colesterol HDL, colesterol não HDL e tamanho de partícula de LDL em comparação com o ROSI 16. O(s) mecanismo(s) pelo qual esses agentes exercem efeitos diferenciais sobre o perfil lipídico não são claramente compreendidos. Não está claro se essas diferenças nos efeitos lipídicos se traduzem em diferenças no risco de DCV. Ensaios para determinar os efeitos da pioglitazona e da rosiglitazona nos desfechos de DCV estão em andamento e devem identificar quaisquer benefícios cardiovasculares dos dois medicamentos.

O metabolismo lipídico desempenha um papel central no desenvolvimento da aterosclerose. LDL elevado e colesterol HDL diminuído são fatores de risco importantes para o desenvolvimento de doença arterial coronariana (DAC). A principal lipoproteína transportadora de colesterol no sangue é a LDL e muitos estudos mostraram a relação independente entre o colesterol LDL e a aterosclerose em indivíduos não diabéticos e diabéticos17. O metabolismo do HDL, que está inversamente relacionado ao risco de doença cardiovascular aterosclerótica, envolve uma complexa interação de fatores que regulam a síntese de HDL, remodelamento intravascular e catabolismo18. A propriedade antiaterogênica do HDL tem sido atribuída, pelo menos em parte, à capacidade do HDL de promover a remoção do colesterol (efluxo) das células, o primeiro passo na via de transporte reverso do colesterol 19.

O HDL reduzido em DM2 resulta do aumento da depuração de pequenas partículas de HDL20, e o tratamento com PIO desses indivíduos aumenta os níveis de HDL em 10-15% por meio de mecanismos ainda pouco definidos. Os estudos de Ginsberg e colegas21, em um estudo elegante, examinaram os efeitos do tratamento com PIO em pacientes com DM2 em vários aspectos do metabolismo das lipoproteínas. A PIO elevou os níveis de colesterol HDL em 14%, mas nenhuma alteração nas taxas de produção de apoA-I ou queda nas taxas sintéticas de apoA-I foram observadas durante a terapia com PIO22. A síntese de ApoA-I é regulada por vários fatores de transcrição, incluindo PPAR-α; não há evidências de que o PPAR-α desempenhe um papel na síntese de apoA-I in vivo, embora tanto PIO quanto ROSI tenham estimulado a secreção de apoA-I a partir de células HepG223. Os autores sugerem que o aumento do HDL pode ter resultado da redução da troca mediada por CETP de triglicerídeos VLDL por colesterol HDL, concomitante com a queda associada à PIO nos níveis de VLDL ou redução da massa ou atividade do LH, aumentando assim os níveis de HDL. Não há dados publicados sobre os agonistas do PPAR-γ na atividade do LH, mas os autores não encontraram alteração na massa do LH no soro pré-heparina pelo tratamento com PIO. Uma possibilidade final proposta por esses autores é que a sinalização do PPAR-γ pode desempenhar um papel na estimulação da expressão do gene que codifica ABCA1, o que poderia aumentar o fluxo de colesterol das células para a apoA-I nascente.

Objetivos do estudo Caracterizar as alterações estruturais e funcionais nos lipídios e lipoproteínas plasmáticas em indivíduos com DM2 antes e após o tratamento com PIO. Uma grande ênfase será comparar a função do HDL sérico em relação ao transporte reverso do colesterol pelas lipoproteínas plasmáticas no início e após o tratamento com PIO.

Nossa hipótese é que o aumento dos níveis de HDL resultante da terapia com PIO afetará o tamanho das partículas, a distribuição da densidade e a composição lipídica e lipoproteica do HDL e que tais alterações podem alterar a atividade de várias etapas importantes envolvidas no transporte reverso do colesterol, ou seja, a capacidade de promover efluxo de colesterol, esterificação de colesterol por LCAT e transporte de colesterol esterificado de HDL para as lipoproteínas contendo apoB.