Virkninger af Pioglitazon på High-density Lipoprotein (HDL) funktion hos personer med diabetes

Thiazolidindioner (TZD'er) er farmakologiske ligander for den nukleare receptor peroxisom-proliferator-aktiverede receptor gamma (PPAR-y). Når den aktiveres, binder receptoren sig med responselementer på DNA, hvilket ændrer transkriptionen af ​​en række gener, der regulerer kulhydrat- og lipidmetabolismen1. De hypoglykæmiske og insulinsensibiliserende virkninger af PIO og andre TZD-forbindelser er veletablerede2-4. Den mest fremtrædende effekt er øget insulinstimuleret glukoseoptagelse af skeletmuskelceller5,6. Receptoren udtrykkes højest i adipocytter, mens ekspression i myocytter er forholdsvis lille. Derfor kan stigningen i glukoseoptagelse i muskler i vid udstrækning være en indirekte effekt medieret gennem TZD-interaktion med adipocytter7-9. Kandidater til det mellemliggende signal mellem fedt og muskel inkluderer leptin, frie fedtsyrer, tumornekrosefaktor-α, adiponectin og resistin.

T2D er forbundet med en klynge af lipid- og lipoproteinabnormiteter, herunder reduceret HDL, forhøjede triglycerider og en overvægt af små tætte LDL-partikler10. Ændret metabolisme af triglyceridrige lipoproteiner er afgørende i patofysiologien af ​​diabetisk dyslipidæmi. Ændringer omfatter øget leverproduktion og forsinket clearance fra plasma af store meget lavdensitetslipoproteiner (VLDL) og intestinale chylomikroner. Øgede niveauer af disse partikler resulterer også i øget produktion af small dens low density lipoprotein (LDL). Reduktionen i højdensitetslipoprotein (HDL) forbundet med T2D synes relateret til CETP-medieret overførsel af kolesterol fra HDL til triglyceridrige partikler i bytte for triglycerid. Det triglyceridrige HDL hydrolyseres af hepatisk lipase, hvilket reducerer partikelstørrelsen og fjernes derefter hurtigere fra kredsløbet11. Reduceret HDL skyldes for det meste et fald i HDL2, dog er der øgede niveauer af lille HDL3 12.

Ud over deres evne til at inducere insulinfølsomhed hos T2D-personer har TZD'er også visse lipidfordele. HDL-kolesterolkoncentrationer øges ofte med TZD-behandling, og triglyceridkoncentrationer falder ofte13. En ikke-randomiseret klinisk sammenligning af potentielle forskelle i lipideffekter blandt TZD'er14 viste, at den gavnlige effekt på lipider var mest med pioglitazon (PIO) og mindst med rosiglitazon (ROSI)15. Disse observationer blev bekræftet i en undersøgelse, der undersøgte de lipidsænkende virkninger af TZD'er, der viste, at PIO var forbundet med signifikant større forbedringer i triglycerider, HDL-kolesterol, ikke-HDL-kolesterol og LDL-partikelstørrelse sammenlignet med ROSI 16. Den eller de mekanismer, hvorved disse midler udøver forskellige virkninger på lipidprofilen, er ikke klart forstået. Hvorvidt disse forskelle i lipideffekter udmønter sig i forskelle for risikoen for CVD er ikke klart. Forsøg for at bestemme virkningerne af pioglitazon og rosiglitazon på CVD-resultater er i gang og bør identificere eventuelle kardiovaskulære fordele ved de to lægemidler.

Lipidmetabolisme spiller en central rolle i udviklingen af ​​åreforkalkning. Forhøjet LDL og nedsat HDL-kolesterol er vigtige risikofaktorer for udvikling af koronararteriesygdom (CAD). Det vigtigste kolesterolbærende lipoprotein i blodet er LDL, og mange undersøgelser har vist det uafhængige forhold mellem LDL-kolesterol og åreforkalkning hos både ikke-diabetiske og diabetikere17. Metabolismen af ​​HDL, som er omvendt relateret til risikoen for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom, involverer et komplekst samspil af faktorer, der regulerer HDL-syntese, intravaskulær remodellering og katabolisme18. Den anti-atherogene egenskab af HDL er blevet tilskrevet, i det mindste delvist, til HDL's evne til at fremme kolesterolfjernelse (udstrømning) fra celler, det første trin i den omvendte kolesteroltransportvej 19.

Reduceret HDL i T2D skyldes øget clearance af små HDL-partikler20, og PIO-behandling af disse individer hæver HDL-niveauer med 10-15% gennem endnu dårligt definerede mekanismer. Undersøgelser foretaget af Ginsberg og kolleger21 undersøgte i et elegant studie virkningerne af PIO-behandling hos patienter med T2D på forskellige aspekter af lipoproteinmetabolisme. PIO hævede HDL-kolesterolniveauer med 14 %, men der blev ikke observeret nogen ændring i apoA-I-produktionshastigheder eller fald i apoA-I-syntesehastigheder under PIO-terapi22. ApoA-I-syntese reguleres af adskillige transkriptionsfaktorer, herunder PPAR-a; der er ingen beviser for, at PPAR-α spiller en rolle i apoA-I-syntese in vivo, selvom både PIO og ROSI er blevet rapporteret at stimulere apoA-I-sekretion fra HepG2-celler23. Forfatterne foreslår, at stigningen i HDL kan være et resultat af reduceret CETP-medieret udskiftning af VLDL-triglycerider til HDL-kolesterol, samtidig med det PIO-associerede fald i VLDL-niveauer eller en reduceret masse eller aktivitet af HL, hvilket øger HDL-niveauer. Der er ingen publicerede data vedrørende PPAR-γ-agonister på HL-aktivitet, men forfatterne fandt ingen ændring i HL-masse i preheparinserum ved PIO-behandling. En sidste mulighed foreslået af disse forfattere var, at PPAR-y-signalering kan spille en rolle i at stimulere ekspression af genet, der koder for ABCA1, hvilket kunne øge strømmen af ​​kolesterol fra celler til begyndende apoA-I.

Studiemål Karakterisere de strukturelle og funktionelle ændringer i plasmalipider og lipoproteiner hos T2D-personer før og efter PIO-behandling. En stor vægt vil sammenligne serum HDL funktion som relateret til omvendt kolesterol transport af plasma lipoproteiner ved baseline og efter PIO behandling.

Vi antager, at øgede niveauer af HDL som følge af PIO-terapi vil påvirke partikelstørrelse, tæthedsfordeling og lipid- og lipoproteinsammensætningen af ​​HDL, og at sådanne ændringer kan ændre aktiviteten af ​​flere nøgletrin involveret i omvendt kolesteroltransport, nemlig evnen til at fremme cellulær cholesterol efflux, cholesterol esterificering ved LCAT og transport af esterificeret cholesterol fra HDL til de apoB-holdige lipoproteiner.