Влияние пиоглитазона на функцию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у лиц с диабетом

Тиазолидиндионы (TZD) являются фармакологическими лигандами гамма-рецептора, активируемого пролифератором ядерных пероксисом (PPAR-γ). При активации рецептор связывается с ответными элементами ДНК, изменяя транскрипцию множества генов, которые регулируют метаболизм углеводов и липидов1. Гипогликемические и инсулиносенсибилизирующие эффекты PIO и других соединений TZD хорошо известны2-4. Наиболее заметным эффектом является увеличение стимулированного инсулином поглощения глюкозы клетками скелетных мышц5,6. Рецептор наиболее сильно экспрессирован в адипоцитах, в то время как экспрессия в миоцитах сравнительно незначительна. Следовательно, увеличение поглощения глюкозы мышцами может быть в значительной степени косвенным эффектом, опосредованным взаимодействием TZD с адипоцитами7-9. Кандидаты на роль промежуточного сигнала между жиром и мышцами включают лептин, свободные жирные кислоты, фактор некроза опухоли-α, адипонектин и резистин.

T2D связан с кластером аномалий липидов и липопротеинов, включая снижение ЛПВП, повышение уровня триглицеридов и преобладание мелких плотных частиц ЛПНП10. Измененный метаболизм липопротеинов, богатых триглицеридами, имеет решающее значение в патофизиологии диабетической дислипидемии. Изменения включают повышенную продукцию печенью и замедленный клиренс из плазмы больших липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и кишечных хиломикронов. Повышенный уровень этих частиц также приводит к увеличению продукции малых плотных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), связанное с СД2, по-видимому, связано с CETP-опосредованным переносом холестерина из ЛПВП в частицы, богатые триглицеридами, в обмен на триглицерид. Богатые триглицеридами ЛПВП гидролизуются печеночной липазой, уменьшая размер частиц, а затем быстрее выводятся из кровотока11. Снижение уровня ЛПВП в основном связано со снижением уровня ЛПВП2, однако отмечаются повышенные уровни малых ЛПВП3 12.

В дополнение к их способности индуцировать чувствительность к инсулину у субъектов с СД2, TZD также обладают определенными преимуществами в отношении липидов. Концентрация холестерина ЛПВП часто увеличивается при терапии TZD, а концентрация триглицеридов часто снижается13. Нерандомизированное клиническое сравнение потенциальных различий в липидных эффектах между TZDs14 показало, что благоприятный эффект на липиды был наибольшим у пиоглитазона (PIO) и наименьшим у розиглитазона (ROSI)15. Эти наблюдения были подтверждены в исследовании, изучавшем гиполипидемические эффекты TZD, показавшим, что PIO был связан со значительно большим улучшением триглицеридов, холестерина ЛПВП, холестерина не-ЛПВП и размера частиц ЛПНП по сравнению с ROSI 16. Механизм(ы), с помощью которых эти агенты оказывают различное влияние на профиль липидов, не совсем понятны. Неясно, трансформируются ли эти различия в эффектах липидов в различия в риске сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время проводятся испытания по определению влияния пиоглитазона и розиглитазона на исходы сердечно-сосудистых заболеваний, и они должны определить какие-либо преимущества этих двух препаратов для сердечно-сосудистой системы.

Липидный обмен играет центральную роль в развитии атеросклероза. Повышенный уровень холестерина ЛПНП и сниженный уровень холестерина ЛПВП являются важными факторами риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Основным переносящим холестерин липопротеином в крови является ЛПНП, и многие исследования показали независимую связь между холестерином ЛПНП и атеросклерозом как у пациентов без диабета, так и у пациентов с диабетом17. Метаболизм ЛПВП, который обратно пропорционален риску атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, включает сложное взаимодействие факторов, регулирующих синтез ЛПВП, внутрисосудистое ремоделирование и катаболизм18. Антиатерогенное свойство ЛПВП было приписано, по крайней мере частично, способности ЛПВП способствовать удалению холестерина (оттоку) из клеток, что является первым этапом пути обратного транспорта холестерина 19.

Снижение ЛПВП при СД2 является результатом повышенного клиренса мелких частиц ЛПВП20, а лечение PIO у этих субъектов повышает уровень ЛПВП на 10-15% за счет еще плохо определенных механизмов. Исследования Ginsberg и коллег [21] в элегантном исследовании изучали влияние лечения PIO у пациентов с СД2 на различные аспекты метаболизма липопротеинов. PIO повышал уровень холестерина ЛПВП на 14%, но никаких изменений в скорости продукции апоА-I или снижения скорости синтеза апоА-I не наблюдалось во время терапии PIO22. Синтез ApoA-I регулируется несколькими факторами транскрипции, включая PPAR-α; нет доказательств того, что PPAR-α играет роль в синтезе апоА-I in vivo, хотя сообщалось, что как PIO, так и ROSI стимулируют секрецию апоА-I из клеток HepG223. Авторы предполагают, что повышение уровня ЛПВП могло быть результатом снижения CETP-опосредованного обмена триглицеридов ЛПОНП на холестерин ЛПВП в сочетании с PIO-ассоциированным падением уровней ЛПОНП или снижением массы или активности ЛПВП, таким образом, повышая уровни ЛПВП. Нет опубликованных данных относительно агонистов PPAR-γ на активность HL, но авторы не обнаружили изменений массы HL в прегепариновой сыворотке при лечении PIO. Последняя возможность, предложенная этими авторами, заключалась в том, что передача сигналов PPAR-γ может играть роль в стимуляции экспрессии гена, кодирующего ABCA1, который может увеличивать поток холестерина из клеток на зарождающийся апоА-I.

Цели исследования Охарактеризовать структурные и функциональные изменения липидов и липопротеинов плазмы у пациентов с СД2 до и после лечения ПИО. Основное внимание будет уделено сравнению функции ЛПВП в сыворотке по отношению к обратному транспорту холестерина липопротеинами плазмы на исходном уровне и после лечения ПИО.

Мы предполагаем, что повышенные уровни ЛПВП в результате терапии ПИО будут влиять на размер частиц, распределение плотности и состав липидов и липопротеинов ЛПВП, и что такие изменения могут изменить активность нескольких ключевых стадий, участвующих в обратном транспорте холестерина, а именно способность стимулировать клеточную активность. отток холестерина, этерификация холестерина с помощью LCAT и транспорт этерифицированного холестерина от ЛПВП к липопротеинам, содержащим апоВ.