Auswirkungen von Pioglitazon auf die Funktion von High-Density-Lipoprotein (HDL) bei Personen mit Diabetes

Thiazolidindione (TZDs) sind pharmakologische Liganden für den Kernrezeptor Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-Gamma (PPAR-γ). Bei Aktivierung bindet der Rezeptor an Response-Elemente auf der DNA und verändert die Transkription einer Vielzahl von Genen, die den Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel regulieren1. Die hypoglykämischen und insulinsensibilisierenden Wirkungen von PIO und anderen TZD-Verbindungen sind gut belegt2-4. Der hervorstechendste Effekt ist die gesteigerte Insulin-stimulierte Glukoseaufnahme durch die Skelettmuskelzellen5,6. Der Rezeptor wird am stärksten in Adipozyten exprimiert, während die Expression in Myozyten vergleichsweise gering ist. Daher kann die Erhöhung der Glukoseaufnahme durch den Muskel größtenteils ein indirekter Effekt sein, der durch die TZD-Wechselwirkung mit Adipozyten vermittelt wird7-9. Kandidaten für das vermittelnde Signal zwischen Fett und Muskel umfassen Leptin, freie Fettsäuren, Tumornekrosefaktor-α, Adiponectin und Resistin.

T2D ist mit einer Reihe von Lipid- und Lipoproteinanomalien verbunden, einschließlich reduziertem HDL, erhöhten Triglyceriden und einem Vorherrschen kleiner, dichter LDL-Partikel10. Ein veränderter Metabolismus von triglyceridreichen Lipoproteinen ist entscheidend in der Pathophysiologie der diabetischen Dyslipidämie. Zu den Veränderungen gehören eine erhöhte hepatische Produktion und eine verzögerte Plasmaclearance von großen Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) und intestinalen Chylomikronen. Erhöhte Konzentrationen dieser Partikel führen auch zu einer erhöhten Produktion von kleinem dichtem Lipoprotein niedriger Dichte (LDL). Die mit T2D verbundene Verringerung des Lipoproteins hoher Dichte (HDL) scheint mit dem CETP-vermittelten Transfer von Cholesterin von HDL zu Triglycerid-reichen Partikeln im Austausch gegen Triglycerid in Zusammenhang zu stehen. Das triglyceridreiche HDL wird durch hepatische Lipase hydrolysiert, wodurch die Partikelgröße reduziert und dann schneller aus dem Kreislauf entfernt wird11. Reduziertes HDL ist hauptsächlich auf eine Abnahme von HDL2 zurückzuführen, es gibt jedoch erhöhte Spiegel von kleinem HDL3 12.

Zusätzlich zu ihrer Fähigkeit, bei T2D-Patienten eine Insulinsensitivität zu induzieren, haben TZDs auch bestimmte Lipidvorteile. Die HDL-Cholesterinkonzentrationen sind unter der TZD-Therapie oft erhöht und die Triglyceridkonzentrationen fallen häufig ab13. Ein nicht-randomisierter klinischer Vergleich potenzieller Unterschiede in den Lipideffekten zwischen TZDs14 zeigte, dass die vorteilhafte Wirkung auf die Lipide bei Pioglitazon (PIO) am größten und bei Rosiglitazon (ROSI) am geringsten war15. Diese Beobachtungen wurden in einer Studie bestätigt, die die lipidsenkenden Wirkungen von TZDs untersuchte und zeigte, dass PIO im Vergleich zu ROSI 16 mit signifikant größeren Verbesserungen der Triglyceride, des HDL-Cholesterins, des Nicht-HDL-Cholesterins und der LDL-Partikelgröße verbunden war. Der/die Mechanismus/Mechanismen, durch die diese Mittel unterschiedliche Wirkungen auf das Lipidprofil ausüben, sind nicht klar verstanden. Ob sich diese Unterschiede in den Lipideffekten in Unterschiede für das CVD-Risiko niederschlagen, ist nicht klar. Studien zur Bestimmung der Auswirkungen von Pioglitazon und Rosiglitazon auf CVD-Ergebnisse sind im Gange und sollten alle kardiovaskulären Vorteile der beiden Medikamente aufzeigen.

Der Lipidstoffwechsel spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Arteriosklerose. Erhöhtes LDL- und erniedrigtes HDL-Cholesterin sind wichtige Risikofaktoren für die Entstehung einer koronaren Herzkrankheit (KHK). Das wichtigste cholesterintragende Lipoprotein im Blut ist LDL, und viele Studien haben die unabhängige Beziehung zwischen LDL-Cholesterin und Arteriosklerose sowohl bei Nicht-Diabetikern als auch bei Diabetikern gezeigt17. Der Metabolismus von HDL, der in umgekehrter Beziehung zum Risiko einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung steht, umfasst ein komplexes Zusammenspiel von Faktoren, die die HDL-Synthese, den intravaskulären Umbau und den Katabolismus regulieren18. Die antiatherogene Eigenschaft von HDL wurde zumindest teilweise der Fähigkeit von HDL zugeschrieben, die Cholesterinentfernung (Efflux) aus Zellen zu fördern, dem ersten Schritt im umgekehrten Cholesterintransportweg 19.

Reduziertes HDL bei T2D resultiert aus einer erhöhten Clearance kleiner HDL-Partikel20, und die PIO-Behandlung dieser Patienten erhöht die HDL-Spiegel um 10–15 % durch noch schlecht definierte Mechanismen. Studien von Ginsberg und Kollegen21 untersuchten in einer eleganten Studie die Auswirkungen der PIO-Behandlung bei Patienten mit T2D auf verschiedene Aspekte des Lipoproteinstoffwechsels. PIO erhöhte den HDL-Cholesterinspiegel um 14 %, aber während der PIO-Therapie wurde keine Änderung der ApoA-I-Produktionsraten oder ein Rückgang der ApoA-I-Syntheseraten beobachtet22. Die ApoA-I-Synthese wird durch mehrere Transkriptionsfaktoren reguliert, einschließlich PPAR-α; Es gibt keinen Hinweis darauf, dass PPAR-α eine Rolle bei der ApoA-I-Synthese in vivo spielt, obwohl berichtet wurde, dass sowohl PIO als auch ROSI die ApoA-I-Sekretion aus HepG2-Zellen stimulieren23. Die Autoren schlagen vor, dass der HDL-Anstieg auf einen reduzierten CETP-vermittelten Austausch von VLDL-Triglyceriden gegen HDL-Cholesterin zurückzuführen sein könnte, der mit dem PIO-assoziierten Abfall der VLDL-Spiegel oder einer reduzierten Masse oder Aktivität von HL einhergeht, wodurch der HDL-Spiegel erhöht wird. Es gibt keine veröffentlichten Daten zu PPAR-γ-Agonisten zur HL-Aktivität, aber die Autoren fanden keine Veränderung der HL-Masse im Preheparinserum durch die PIO-Behandlung. Eine letzte von diesen Autoren vorgeschlagene Möglichkeit war, dass die PPAR-γ-Signalgebung eine Rolle bei der Stimulierung der Expression des für ABCA1 kodierenden Gens spielen könnte, das den Fluss von Cholesterin von Zellen auf naszierendes ApoA-I erhöhen könnte.

Studienziele Charakterisierung der strukturellen und funktionellen Veränderungen der Plasmalipide und Lipoproteine ​​bei T2D-Patienten vor und nach der PIO-Behandlung. Ein Hauptaugenmerk liegt auf dem Vergleich der Serum-HDL-Funktion im Zusammenhang mit dem umgekehrten Cholesterintransport durch Plasmalipoproteine ​​zu Studienbeginn und nach der PIO-Behandlung.

Wir nehmen an, dass erhöhte HDL-Spiegel infolge einer PIO-Therapie die Partikelgröße, Dichteverteilung und die Lipid- und Lipoproteinzusammensetzung von HDL beeinflussen und dass solche Änderungen die Aktivität mehrerer Schlüsselschritte verändern können, die am umgekehrten Cholesterintransport beteiligt sind, nämlich die Fähigkeit, zellulär zu fördern Cholesterinausfluss, Cholesterinveresterung durch LCAT und Transport von verestertem Cholesterin von HDL zu den apoB enthaltenden Lipoproteinen.