Effets de la pioglitazone sur la fonction des lipoprotéines de haute densité (HDL) chez les personnes atteintes de diabète

Les thiazolidinediones (TZD) sont des ligands pharmacologiques du récepteur nucléaire activé par les proliférateurs de peroxysomes gamma (PPAR-γ). Lorsqu'il est activé, le récepteur se lie aux éléments de réponse sur l'ADN, modifiant la transcription d'une variété de gènes qui régulent le métabolisme des glucides et des lipides1. Les effets hypoglycémiants et sensibilisants à l'insuline du PIO et d'autres composés TZD sont bien établis2-4. L'effet le plus important est l'augmentation de l'absorption de glucose stimulée par l'insuline par les cellules musculaires squelettiques5,6. Le récepteur est le plus fortement exprimé dans les adipocytes, tandis que l'expression dans les myocytes est relativement mineure. Par conséquent, l'augmentation de l'absorption de glucose par le muscle peut être en grande partie un effet indirect médié par l'interaction de la TZD avec les adipocytes7-9. Les candidats pour le signal intermédiaire entre la graisse et le muscle comprennent la leptine, les acides gras libres, le facteur de nécrose tumorale-α, l'adiponectine et la résistine.

Le DT2 est associé à un groupe d'anomalies lipidiques et lipoprotéiques, notamment une réduction des HDL, des triglycérides élevés et une prédominance de petites particules denses de LDL10. Le métabolisme altéré des lipoprotéines riches en triglycérides est crucial dans la physiopathologie de la dyslipidémie diabétique. Les altérations comprennent une production hépatique accrue et une clairance plasmatique retardée des grandes lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et des chylomicrons intestinaux. Des niveaux accrus de ces particules entraînent également une production accrue de petites lipoprotéines denses de basse densité (LDL). La réduction des lipoprotéines de haute densité (HDL) associée au DT2 semble liée au transfert de cholestérol médié par la CETP des HDL vers les particules riches en triglycérides en échange de triglycérides. Les HDL riches en triglycérides sont hydrolysées par la lipase hépatique, réduisant la taille des particules, puis plus rapidement éliminées de la circulation11. La réduction du HDL est principalement due à une diminution du HDL2, cependant, il existe une augmentation des niveaux de petit HDL3 12.

En plus de leur capacité à induire une sensibilité à l'insuline chez les sujets DT2, les TZD présentent également certains avantages lipidiques. Les concentrations de cholestérol HDL sont souvent augmentées avec le traitement par TZD et les concentrations de triglycérides chutent fréquemment13. Une comparaison clinique non randomisée des différences potentielles d'effets lipidiques entre les TZD14 a démontré que l'effet bénéfique sur les lipides était le plus important avec la pioglitazone (PIO) et le moins important avec la rosiglitazone (ROSI)15. Ces observations ont été confirmées dans une étude portant sur les effets hypolipidémiants des TZD montrant que le PIO était associé à des améliorations significativement plus importantes des triglycérides, du cholestérol HDL, du cholestérol non HDL et de la taille des particules LDL par rapport au ROSI 16. Le ou les mécanismes par lesquels ces agents exercent des effets différentiels sur le profil lipidique ne sont pas clairement compris. Il n'est pas clair si ces différences d'effets lipidiques se traduisent par des différences de risque de MCV. Des essais visant à déterminer les effets de la pioglitazone et de la rosiglitazone sur les résultats cardiovasculaires sont en cours et devraient identifier les avantages cardiovasculaires des deux médicaments.

Le métabolisme des lipides joue un rôle central dans le développement de l'athérosclérose. Un LDL élevé et une diminution du cholestérol HDL sont des facteurs de risque importants pour le développement de la maladie coronarienne (CAD). La principale lipoprotéine transportant le cholestérol dans le sang est le LDL et de nombreuses études ont montré la relation indépendante entre le cholestérol LDL et l'athérosclérose chez les sujets non diabétiques et diabétiques17. Le métabolisme des HDL, qui est inversement lié au risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, implique une interaction complexe de facteurs régulant la synthèse des HDL, le remodelage intravasculaire et le catabolisme18. La propriété anti-athérogène des HDL a été attribuée, au moins en partie, à la capacité des HDL à favoriser l'élimination du cholestérol (efflux) des cellules, la première étape de la voie de transport inverse du cholestérol 19.

La réduction du HDL dans le DT2 résulte d'une clairance accrue des petites particules de HDL20, et le traitement PIO de ces sujets augmente les niveaux de HDL de 10 à 15 % par le biais de mécanismes encore mal définis. Des études menées par Ginsberg et ses collègues21, dans une étude élégante, ont examiné les effets du traitement PIO chez les patients atteints de DT2 sur divers aspects du métabolisme des lipoprotéines. Le PIO a augmenté les taux de cholestérol HDL de 14 %, mais aucun changement dans les taux de production d'apoA-I ni aucune baisse des taux de synthèse d'apoA-I n'ont été observés pendant le traitement par PIO22. La synthèse d'ApoA-I est régulée par plusieurs facteurs de transcription, dont PPAR-α ; il n'y a aucune preuve que PPAR-α joue un rôle dans la synthèse d'apoA-I in vivo, bien qu'il ait été rapporté que PIO et ROSI stimulent la sécrétion d'apoA-I par les cellules HepG223. Les auteurs suggèrent que l'augmentation du HDL peut avoir résulté d'un échange réduit de triglycérides VLDL médié par la CETP contre le cholestérol HDL, concomitant à la baisse associée au PIO des niveaux de VLDL ou à une réduction de la masse ou de l'activité de HL, augmentant ainsi les niveaux de HDL. Il n'y a pas de données publiées concernant les agonistes de PPAR-γ sur l'activité HL, mais les auteurs n'ont trouvé aucun changement dans la masse HL dans le sérum préhéparine par traitement PIO. Une dernière possibilité proposée par ces auteurs était que la signalisation PPAR-γ pourrait jouer un rôle dans la stimulation de l'expression du gène codant pour ABCA1, ce qui pourrait augmenter le flux de cholestérol des cellules vers l'apoA-I naissante.

Objectifs de l'étude Caractériser les changements structurels et fonctionnels des lipides et des lipoprotéines plasmatiques chez les sujets DT2 avant et après le traitement PIO. Un accent majeur sera mis sur la comparaison de la fonction HDL sérique liée au transport inverse du cholestérol par les lipoprotéines plasmatiques au départ et après le traitement PIO.

Nous émettons l'hypothèse que l'augmentation des niveaux de HDL résultant de la thérapie PIO affectera la taille des particules, la distribution de la densité et la composition lipidique et lipoprotéique des HDL et que de tels changements peuvent altérer l'activité de plusieurs étapes clés impliquées dans le transport inverse du cholestérol, à savoir la capacité à favoriser le transport cellulaire. efflux de cholestérol, estérification du cholestérol par la LCAT et transport du cholestérol estérifié des HDL vers les lipoprotéines contenant l'apoB.