Pioglitatsonin vaikutukset korkeatiheyksisten lipoproteiinien (HDL) toimintaan diabeetikoilla

Tiatsolidiinidionit (TZD:t) ovat farmakologisia ligandeja ydinreseptorille peroksisomiproliferaattori-aktivoidulle gamma-reseptorille (PPAR-y). Kun reseptori aktivoituu, se sitoutuu DNA:n vaste-elementteihin, mikä muuttaa useiden hiilihydraatti- ja lipidiaineenvaihduntaa säätelevien geenien transkriptiota1. PIO:n ja muiden TZD-yhdisteiden hypoglykeemiset ja insuliiniherkistävät vaikutukset ovat vakiintuneet2-4. Näkyvin vaikutus on luustolihassolujen lisääntynyt insuliinin stimuloima glukoosinotto5,6. Reseptori ekspressoituu eniten rasvasoluissa, kun taas ekspressio myosyyteissä on verrattain vähäistä. Siksi lihasten glukoosin oton lisääntyminen voi suurelta osin olla epäsuora vaikutus, joka välittyy TZD-vuorovaikutuksesta adiposyyttien7-9 kanssa. Rasvan ja lihaksen välisen välisignaalin kandidaatteja ovat leptiini, vapaat rasvahapot, tuumorinekroositekijä-α, adiponektiini ja resistiini.

T2D liittyy joukkoon lipidi- ja lipoproteiinipoikkeavuuksia, mukaan lukien vähentynyt HDL, kohonneet triglyseridit ja pienten tiheiden LDL-partikkelien vallitsevuus10. Triglyseridirikkaiden lipoproteiinien muuttunut metabolia on ratkaisevan tärkeä diabeettisen dyslipidemian patofysiologiassa. Muutoksia ovat lisääntynyt maksan tuotanto ja viivästynyt suurten erittäin matalatiheyksisten lipoproteiinien (VLDL) ja suoliston kylomikronien puhdistuma plasmasta. Näiden hiukkasten lisääntyneet tasot johtavat myös pienen tiheän matalatiheyksisen lipoproteiinin (LDL) lisääntyneeseen tuotantoon. T2D:hen liittyvä suuren tiheyden lipoproteiinin (HDL) väheneminen näyttää liittyvän CETP-välitteiseen kolesterolin siirtoon HDL:stä triglyseridirikkaisiin partikkeleihin vastineeksi triglyseridistä. Triglyseridirikas HDL hydrolysoituu maksan lipaasin vaikutuksesta, mikä pienentää hiukkasten kokoa ja poistuu sitten nopeammin verenkierrosta11. Vähentynyt HDL johtuu enimmäkseen HDL2:n laskusta, mutta pienen HDL3:n tasot ovat kohonneet 12.

Sen lisäksi, että TZD:llä on kyky indusoida insuliiniherkkyyttä T2D-potilailla, niillä on myös tiettyjä lipidihyötyjä. HDL-kolesterolipitoisuudet lisääntyvät usein TZD-hoidon myötä ja triglyseridipitoisuudet usein laskevat13. Ei-satunnaistettu kliininen vertailu mahdollisista eroista lipidivaikutuksissa TZD:iden välillä14 osoitti, että lipideihin kohdistuva suotuisa vaikutus oli eniten pioglitatsonilla (PIO) ja vähiten rosiglitatsonilla (ROSI)15. Nämä havainnot vahvistettiin tutkimuksessa, jossa tutkittiin TZD:n lipidejä alentavia vaikutuksia ja osoitti, että PIO liittyi merkittävästi suurempiin triglyseridien, HDL-kolesterolin, ei-HDL-kolesterolin ja LDL-hiukkaskoon parannuksiin verrattuna ROSI 16:een. Mekanismia (mekanismeja), joilla nämä aineet aiheuttavat erilaisia ​​vaikutuksia lipidiprofiiliin, ei ymmärretä selvästi. Ei ole selvää, muuttuvatko nämä erot lipidivaikutuksissa eroiksi CVD-riskissä. Kokeet pioglitatsonin ja rosiglitatsonin vaikutusten määrittämiseksi sydän- ja verisuonitautien tuloksiin ovat meneillään, ja niiden pitäisi tunnistaa näiden kahden lääkkeen mahdolliset kardiovaskulaariset hyödyt.

Lipidiaineenvaihdunnalla on keskeinen rooli ateroskleroosin kehittymisessä. Kohonnut LDL ja alentunut HDL-kolesteroli ovat tärkeitä riskitekijöitä sepelvaltimotaudin (CAD) kehittymiselle. Suurin kolesterolia kuljettava lipoproteiini veressä on LDL, ja monet tutkimukset ovat osoittaneet riippumattoman yhteyden LDL-kolesterolin ja ateroskleroosin välillä sekä ei-diabeettisilla että diabeetikoilla17. HDL:n aineenvaihduntaan, joka on käänteisessä suhteessa ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin riskiin, liittyy monimutkainen vuorovaikutus HDL-synteesiä, suonensisäistä uudelleenmuotoilua ja kataboliaa säätelevien tekijöiden kanssa18. HDL:n antiaterogeenisen ominaisuuden on katsottu ainakin osittain johtuvan HDL:n kyvystä edistää kolesterolin poistumista (effluksia) soluista, joka on ensimmäinen vaihe käänteisessä kolesterolin kuljetusreitissä 19.

Vähentynyt HDL T2D:ssä johtuu pienten HDL-partikkelien lisääntyneestä puhdistumasta20, ja näiden kohteiden PIO-hoito nostaa HDL-tasoja 10-15 % vielä huonosti määriteltyjen mekanismien kautta. Ginsbergin ja kollegoiden21 tyylikkäässä tutkimuksessa tutkittiin PIO-hoidon vaikutuksia T2D-potilailla lipoproteiiniaineenvaihdunnan eri näkökohtiin. PIO nosti HDL-kolesterolitasoja 14 %, mutta apoA-I:n tuotantonopeuksissa tai apoA-I:n synteettisissä nopeuksissa ei havaittu muutosta PIO-hoidon aikana22. ApoA-I-synteesiä säätelevät useat transkriptiotekijät, mukaan lukien PPAR-a; ei ole näyttöä siitä, että PPAR-a näyttelee roolia apoA-I-synteesissä in vivo, vaikka sekä PIO:n että ROSI:n on raportoitu stimuloivan apoA-I:n eritystä HepG2-soluista23. Kirjoittajat ehdottavat, että HDL:n nousu on saattanut johtua vähentyneestä CETP-välitteisestä VLDL-triglyseridien vaihdosta HDL-kolesteroliin, mikä on samaan aikaan kuin PIO:hen liittyvä VLDL-tasojen lasku tai HL:n massan tai aktiivisuuden väheneminen, mikä lisää HDL-tasoja. Ei ole julkaistu tietoja PPAR-y-agonisteista HL-aktiivisuudesta, mutta kirjoittajat eivät havainneet muutosta HL-massassa prehepariiniseerumissa PIO-hoidolla. Viimeinen näiden kirjoittajien ehdottama mahdollisuus oli, että PPAR-y-signalointi voi olla osallisena ABCA1:tä koodaavan geenin ilmentymisen stimuloinnissa, mikä voisi lisätä kolesterolin virtausta soluista syntyvään apoA-I:hen.

Tutkimuksen tavoitteet Kuvaa plasman lipidien ja lipoproteiinien rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia T2D-potilailla ennen ja jälkeen PIO-hoidon. Pääpaino on vertailla seerumin HDL-toimintaa suhteessa plasman lipoproteiinien aiheuttamaan käänteiseen kolesterolin kuljetukseen lähtötilanteessa ja PIO-hoidon jälkeen.

Oletamme, että PIO-hoidosta johtuvat kohonneet HDL-tasot vaikuttavat hiukkaskokoon, tiheyteen ja HDL:n lipidi- ja lipoproteiinikoostumukseen ja että tällaiset muutokset voivat muuttaa useiden käänteisen kolesterolin kuljetuksen avainvaiheiden aktiivisuutta, nimittäin kykyä edistää solujen toimintaa. kolesterolin ulosvirtaus, kolesterolin esteröinti LCAT:lla ja esteröidyn kolesterolin kuljetus HDL:stä apoB:tä sisältäviin lipoproteiineihin.