당뇨병 환자에서 Pioglitazone이 HDL(High-density Lipoprotein) 기능에 미치는 영향

Thiazolidinediones(TZD)는 핵 수용체 peroxisome-proliferator-activated receptor gamma(PPAR-γ)에 대한 약리학적 리간드입니다. 활성화되면 수용체는 DNA의 반응 요소와 결합하여 탄수화물과 지질 대사를 조절하는 다양한 유전자의 전사를 변경합니다1. PIO 및 기타 TZD 화합물의 저혈당 및 인슐린 감작 효과는 잘 확립되어 있습니다2-4. 가장 눈에 띄는 효과는 골격근 세포5,6에 의한 인슐린 자극 포도당 흡수 증가입니다. 수용체는 지방세포에서 가장 높게 발현되는 반면 근세포에서의 발현은 비교적 적습니다. 따라서 근육에 의한 포도당 흡수의 증가는 주로 지방세포와의 TZD 상호작용을 통해 매개되는 간접적인 효과일 수 있습니다7-9. 지방과 근육 사이의 중간 신호에 대한 후보로는 렙틴, 유리 지방산, 종양 괴사 인자-α, 아디포넥틴 및 레지스틴이 있습니다.

T2D는 감소된 HDL, 상승된 트리글리세리드 및 작고 조밀한 LDL 입자의 우세를 포함하는 지질 및 지단백질 이상 군집과 관련이 있습니다10. 트리글리세리드가 풍부한 지단백질의 변경된 대사는 당뇨병성 이상지질혈증의 병리생리학에서 결정적입니다. 변경에는 증가된 간 생산 및 큰 초저밀도 지단백질(VLDL) 및 장 킬로미크론의 혈장 제거 지연이 포함됩니다. 이러한 입자의 증가된 수준은 또한 작고 조밀한 저밀도 지단백질(LDL)의 생성을 증가시킵니다. T2D와 관련된 고밀도 지단백질(HDL)의 감소는 트리글리세라이드와 교환하여 HDL에서 트리글리세라이드가 풍부한 입자로의 콜레스테롤의 CETP 매개 전달과 관련이 있는 것으로 보입니다. 트리글리세리드가 풍부한 HDL은 간 리파아제에 의해 가수분해되어 입자 크기를 줄인 다음 순환에서 더 빠르게 제거됩니다11. HDL 감소는 대부분 HDL2 감소로 인한 것이지만, 작은 HDL3 12 수치가 증가합니다.

T2D 피험자에서 인슐린 민감성을 유도하는 능력 외에도 TZD는 특정 지질 이점도 있습니다. HDL 콜레스테롤 농도는 종종 TZD 치료로 증가하고 트리글리세리드 농도는 자주 떨어집니다13. TZD14 간의 지질 효과의 잠재적 차이에 대한 비무작위 임상 비교는 지질에 대한 유익한 효과가 피오글리타존(PIO)에서 가장 많고 로지글리타존(ROSI)에서 가장 적다는 것을 보여주었습니다15. 이러한 관찰은 PIO가 ROSI 16에 비해 트리글리세리드, HDL 콜레스테롤, 비 HDL 콜레스테롤 및 LDL 입자 크기의 훨씬 더 큰 개선과 관련이 있음을 보여주는 TZD의 지질 저하 효과를 조사한 연구에서 확인되었습니다. 이들 제제가 지질 프로필에 대해 차등 효과를 발휘하는 메커니즘(들)은 명확하게 이해되지 않습니다. 이러한 지질 효과의 차이가 CVD 위험의 차이로 해석되는지 여부는 명확하지 않습니다. CVD 결과에 대한 pioglitazone과 rosiglitazone의 효과를 결정하기 위한 시험이 진행 중이며 두 약물의 심혈관 이점을 확인해야 합니다.

지질 대사는 죽상동맥경화증 발병에 중심적인 역할을 합니다. 상승된 LDL 및 감소된 HDL 콜레스테롤은 관상 동맥 질환(CAD) 발병의 중요한 위험 요소입니다. 혈액 내 주요 콜레스테롤 운반 지단백질은 LDL이며 많은 연구에서 비당뇨병 환자와 당뇨병 환자 모두에서 LDL 콜레스테롤과 죽상동맥경화증 사이의 독립적인 관계를 보여주었습니다17. 죽상경화성 심혈관 질환의 위험과 반비례 관계에 있는 HDL의 대사는 HDL 합성, 혈관내 재형성 및 이화 작용을 조절하는 요인의 복잡한 상호 작용을 포함합니다18. HDL의 항동맥경화 특성은 적어도 부분적으로 역 콜레스테롤 수송 경로의 첫 번째 단계인 세포에서 콜레스테롤 제거(유출)를 촉진하는 HDL의 능력에 기인합니다.

T2D에서 감소된 HDL은 작은 HDL 입자20의 제거 증가로 인해 발생하며, 이러한 피험자의 PIO 치료는 아직 제대로 정의되지 않은 메커니즘을 통해 HDL 수치를 10-15% 증가시킵니다. Ginsberg와 동료21의 연구는 우아한 연구에서 T2D 환자의 PIO 치료가 지단백질 대사의 다양한 측면에 미치는 영향을 조사했습니다. PIO는 HDL 콜레스테롤 수치를 14% 높였지만, PIO 요법 동안 apoA-I 생성률의 변화나 apoA-I 합성률의 감소는 관찰되지 않았습니다22. ApoA-I 합성은 PPAR-α를 포함한 여러 전사 인자에 의해 조절됩니다. PIO와 ROSI 모두 HepG2 세포에서 apoA-I 분비를 자극하는 것으로 보고되었지만 PPAR-α가 생체 내에서 apoA-I 합성에 역할을 한다는 증거는 없습니다23. 저자들은 HDL의 증가가 VLDL 콜레스테롤에 대한 VLDL 트리글리세리드의 감소된 CETP-매개 교환에서 비롯되었을 수 있으며, 이는 PIO와 관련된 VLDL 수준의 감소 또는 HL의 질량 또는 활동 감소와 함께 발생하여 HDL 수준을 증가시킬 수 있다고 제안합니다. HL 활성에 대한 PPAR-γ 작용제에 관한 공개된 데이터는 없지만, 저자는 PIO 처리에 의해 프리헤파린 혈청에서 HL 질량의 변화를 발견하지 못했습니다. 저자들이 제안한 마지막 가능성은 PPAR-γ 신호가 ABCA1을 암호화하는 유전자의 발현을 자극하여 세포에서 초기 apoA-I로의 콜레스테롤 유입을 증가시키는 역할을 할 수 있다는 것입니다.

연구 목표 PIO 치료 전과 후 T2D 피험자의 혈장 지질 및 지단백질의 구조적 및 기능적 변화를 특성화합니다. 주요 강조점은 기준선과 PIO 치료 후 혈장 지단백질에 의한 역 콜레스테롤 수송과 관련된 혈청 HDL 기능을 비교할 것입니다.

우리는 PIO 요법으로 인한 HDL 수치의 증가가 HDL의 입자 크기, 밀도 분포 및 지질 및 지단백 구성에 영향을 미치고 그러한 변화가 역 콜레스테롤 수송과 관련된 몇 가지 주요 단계의 활동, 즉 세포를 촉진하는 능력을 변경할 수 있다고 가정합니다. 콜레스테롤 유출, LCAT에 의한 콜레스테롤 에스테르화 및 HDL로부터 지질단백질을 함유하는 apoB로 에스테르화된 콜레스테롤의 수송.