Efectos de la pioglitazona sobre la función de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) en personas con diabetes

Las tiazolidinedionas (TZD) son ligandos farmacológicos para el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas del receptor nuclear (PPAR-γ). Cuando se activa, el receptor se une con elementos de respuesta en el ADN, alterando la transcripción de una variedad de genes que regulan el metabolismo de carbohidratos y lípidos1. Los efectos hipoglucemiantes y sensibilizantes a la insulina del PIO y otros compuestos de TZD están bien establecidos2-4. El efecto más destacado es el aumento de la captación de glucosa estimulada por la insulina por parte de las células del músculo esquelético5,6. El receptor se expresa más altamente en los adipocitos, mientras que la expresión en los miocitos es comparativamente menor. Por tanto, el aumento de la captación de glucosa por parte del músculo puede ser en gran medida un efecto indirecto mediado por la interacción de la TZD con los adipocitos7-9. Los candidatos para la señal intermediaria entre la grasa y el músculo incluyen la leptina, los ácidos grasos libres, el factor de necrosis tumoral α, la adiponectina y la resistina.

La DT2 se asocia con un grupo de anomalías de lípidos y lipoproteínas, que incluyen HDL reducido, triglicéridos elevados y un predominio de partículas LDL pequeñas y densas10. El metabolismo alterado de las lipoproteínas ricas en triglicéridos es crucial en la fisiopatología de la dislipidemia diabética. Las alteraciones incluyen aumento de la producción hepática y eliminación tardía del plasma de lipoproteínas grandes de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones intestinales. El aumento de los niveles de estas partículas también da como resultado una mayor producción de lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas. La reducción de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) asociada con la diabetes tipo 2 parece estar relacionada con la transferencia de colesterol mediada por CETP desde las HDL a las partículas ricas en triglicéridos a cambio de triglicéridos. Las HDL ricas en triglicéridos son hidrolizadas por la lipasa hepática, lo que reduce el tamaño de las partículas y luego se eliminan más rápidamente de la circulación11. La reducción de HDL se debe principalmente a una disminución de HDL2, sin embargo, hay niveles elevados de HDL3 pequeño 12.

Además de su capacidad para inducir la sensibilidad a la insulina en sujetos con diabetes Tipo 2, las TZD también tienen ciertos beneficios relacionados con los lípidos. Las concentraciones de colesterol HDL a menudo aumentan con la terapia con TZD y las concentraciones de triglicéridos frecuentemente caen13. Una comparación clínica no aleatoria de las posibles diferencias en los efectos de los lípidos entre las TZD14 demostró que el efecto beneficioso sobre los lípidos fue mayor con pioglitazona (PIO) y menor con rosiglitazona (ROSI)15. Estas observaciones se confirmaron en un estudio que investigó los efectos reductores de lípidos de las TZD y mostró que la PIO se asoció con mejoras significativamente mayores en los triglicéridos, el colesterol HDL, el colesterol no HDL y el tamaño de las partículas LDL en comparación con ROSI 16. Los mecanismos por los cuales estos agentes ejercen efectos diferenciales sobre el perfil de lípidos no se entienden claramente. No está claro si estas diferencias en los efectos de los lípidos se traducen en diferencias en el riesgo de ECV. Se están realizando ensayos para determinar los efectos de la pioglitazona y la rosiglitazona en los resultados de ECV y deberían identificar cualquier beneficio cardiovascular de los dos fármacos.

El metabolismo de los lípidos juega un papel central en el desarrollo de la aterosclerosis. El colesterol LDL elevado y el colesterol HDL disminuido son factores de riesgo importantes para el desarrollo de la enfermedad de las arterias coronarias (EAC). La principal lipoproteína transportadora de colesterol en la sangre es la LDL y muchos estudios han demostrado la relación independiente entre el colesterol LDL y la aterosclerosis tanto en sujetos diabéticos como no diabéticos17. El metabolismo de HDL, que está inversamente relacionado con el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, implica una interacción compleja de factores que regulan la síntesis de HDL, la remodelación intravascular y el catabolismo18. La propiedad antiaterogénica de las HDL se ha atribuido, al menos en parte, a la capacidad de las HDL para promover la eliminación (eflujo) de colesterol de las células, el primer paso en la vía de transporte inverso del colesterol 19.

La reducción de HDL en T2D resulta de una mayor eliminación de pequeñas partículas de HDL20, y el tratamiento con PIO de estos sujetos aumenta los niveles de HDL en un 10-15% a través de mecanismos aún poco definidos. Los estudios de Ginsberg y colegas21, en un elegante estudio, examinaron los efectos del tratamiento con OPI en pacientes con DT2 en varios aspectos del metabolismo de las lipoproteínas. La PIO elevó los niveles de colesterol HDL en un 14 %, pero no se observaron cambios en las tasas de producción de apoA-I ni caídas en las tasas de síntesis de apoA-I durante la terapia con PIO22. La síntesis de ApoA-I está regulada por varios factores de transcripción, incluidos PPAR-α; no hay evidencia de que PPAR-α desempeñe un papel en la síntesis de apoA-I in vivo, aunque se ha informado que tanto PIO como ROSI estimulan la secreción de apoA-I de las células HepG223. Los autores sugieren que el aumento de HDL puede deberse a la reducción del intercambio de triglicéridos VLDL por colesterol HDL mediado por CETP, concomitante con la caída asociada a PIO en los niveles de VLDL o una reducción de la masa o actividad de HL, lo que aumenta los niveles de HDL. No hay datos publicados sobre los agonistas de PPAR-γ en la actividad de HL, pero los autores no encontraron cambios en la masa de HL en el suero de preheparina por el tratamiento con PIO. Una posibilidad final propuesta por estos autores fue que la señalización de PPAR-γ podría desempeñar un papel en la estimulación de la expresión del gen que codifica ABCA1, lo que podría aumentar el flujo de colesterol desde las células hacia la apoA-I naciente.

Objetivos del estudio Caracterizar los cambios estructurales y funcionales en los lípidos y lipoproteínas plasmáticos en sujetos con DT2 antes y después del tratamiento con OPI. Se hará mayor hincapié en comparar la función de las HDL séricas en relación con el transporte inverso del colesterol por las lipoproteínas plasmáticas al inicio y después del tratamiento con OPI.

Presumimos que el aumento de los niveles de HDL como resultado de la terapia con OPI afectará el tamaño de las partículas, la distribución de la densidad y la composición de lípidos y lipoproteínas de las HDL y que tales cambios pueden alterar la actividad de varios pasos clave involucrados en el transporte inverso del colesterol, a saber, la capacidad de promover la movilidad celular. salida de colesterol, esterificación de colesterol por LCAT y transporte de colesterol esterificado desde HDL a las lipoproteínas que contienen apoB.