DOCK8 欠損症の低強度造血幹細胞移植のパイロット研究

• 包含基準 - 受取人:
• 5～35歳
• 体重が12kg以上
• 以下に示す 2 つの基準を備えた DOCK8 欠損症:
• -細菌または真菌感染症による重度の反復性皮膚および副鼻腔肺感染症、または単純ヘルペス、帯状疱疹、伝染性軟属腫、またはヒトパピローマウイルスによるウイルス感染症を含む、日和見生物による生命を脅かすまたは重度の外観を損なう感染症の1つ以上のエピソードの臨床歴。
• CLIA認定検査機関によって実施されたDOCK8遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合変異
• 利用可能な 10/10 または 9/10 HLA 一致の関連または非関連ドナー、または半数一致の関連ドナー。
• 左心室駆出率 > 40%、できれば 2D エコーによる。 被験者に大動脈、腎動脈、または冠動脈血管炎の放射線学的証拠がある場合、左心室駆出率 > 30% は許容されます。
• 肺機能検査: FEV1 > 期待値の 50%

注: PFT に協力できない子供の基準は次のとおりです。

• クレアチニン: 被験者: 2.0 mg/dl 以下またはクレアチニンクリアランスが 30 ml/分/1.73 以上 m^2。 小児科 (
• 血清総ビリルビン < 2.5 mg/dl; -血清ALTおよびASTが正常上限の5倍以下。
• 適切な中心静脈アクセスの可能性。
• -被験者、両親/保護者、法定代理人（LAR）、または永続的な委任状は、同意を与え、インフォームドコンセント文書に署名できる必要があります
• 疾患の状態: ウイルス関連の悪性腫瘍の場合を除き、悪性腫瘍のある被験者は評価のために寛解状態にあると判断されます。 被験者の疾患が進行した場合、または登録後にドナーが利用できなくなった場合、被験者は治療のために主任の血液学者 - 腫瘍専門医に紹介されます。 PI/LAI の臨床判断によると、この一連の行動が被験者の最善の利益にならない場合、被験者は現在の研究の下で悪性疾患の標準治療を受けることができます。 これらの設定のいずれかの下で、被験者が移植に進むことができないことが明らかになった場合、被験者は研究をやめなければなりません. レシピエント-標準治療を受けている被験者は、治療、関連するリスク、提案された治療法に代わる利点、および研究プロトコル以外の場所で同じ治療を受ける可能性について通知されます。

除外基準 - 受信者:

• HIV感染。
• -慢性活動性B型肝炎。被験者はB型肝炎コア抗体陽性の可能性があります。 B型肝炎表面抗原陽性を併発している被験者の場合。 移植と B 型肝炎のリスクと利点のプロファイルについて被験者と話し合い、適格性は PI とプロトコル委員長によって決定されます。
• -移植プロトコルの遵守を損なう可能性がある、または適切なインフォームドコンセントを許可しない精神障害の病歴。
• -悪性腫瘍によるアクティブなCNS関与（既知の陽性CSF細胞診またはCTまたはMRIで確認できる実質病変を有する被験者）。 ウイルス関連の悪性腫瘍の場合を除いて、その場合、対象は悪性腫瘍を制御するために移植から利益を得ることができる.
• 妊娠中または授乳中。 母乳への影響も不明であり、乳児に有害である可能性があります。したがって、女性は、試験への参加から移植後 1 年までの間、授乳してはいけません。
• -妊娠可能な性的に活発な個人で、研究に登録された期間中および移植後1年間、効果的な避妊法を使用できない、または使用したくない。 効果的な避妊方法には、子宮内避妊器具 (IUD)、ホルモン (避妊薬、注射、またはインプラント)、卵管結紮/子宮摘出術、パートナーの精管切除術、バリア法 (コンドーム、横隔膜、または子宮頸管キャップ) の 1 つまたは複数が含まれます。 ）、または禁欲。 プロトコルの男性は、研究への参加時および移植後 1 年間、効果的な避妊法を使用する必要があります。 移植、放射線、および移植後に使用される薬の影響は、胎児に有害である可能性があります。
• 造血系以外の別の臓器系における活動性悪性腫瘍の存在。ただし、移植後の免疫再構成によって悪性腫瘍が制御される可能性があるウイルスによって駆動される場合を除きます。
• -利用可能な10/10または9/10 HLA一致の関連または非関連ドナー、またはハプロ同一関連ドナーはありません。

包含基準 - 一致した関連ドナー:

• 高解像度タイピング (10/10 抗原/対立遺伝子一致) によって HLA-A、B、C、DR、および DQ 遺伝子座で一致した関連ドナーは、受け入れ可能なドナーです。 あるいは、9/10 一致した血縁ドナーを使用することもできます。
• インフォームドコンセントを与える能力;寄付者のために
• 年齢2～60歳、体重15kg以上。
• CLIA 認定ラボによって実証された少なくとも 1 つの正常な DOCK8 対立遺伝子。
• -末梢アフェレーシスのための適切な静脈アクセス、または該当する場合、アフェレーシスのための一時的な中心静脈カテーテルの使用への同意。
• ドナーはHIV陰性、B型肝炎表面抗原陰性、C型肝炎抗体陰性でなければなりません。 これは、これらの感染症が受信者に伝染する可能性を防ぐためです。
• 授乳中のドナーは、フィルグラスチムの投与期間中および最終投与後 2 日間、乳児の授乳を中断するか、粉ミルクの代わりに授乳する意思と能力がなければなりません。 フィルグラスチムは母乳中に分泌される可能性がありますが、このソースからのバイオアベイラビリティは不明です。
• 全身麻酔で骨髄採取を受ける、一致した関連ドナー。 被験者は麻酔相談を受け、適格性/登録の基準を満たします。
• アフェレーシスによって細胞を収集する一致した関連ドナーは、ドナーの健康履歴スクリーニングも受けて、成人被験者の血液サービスセクションの熟練したスタッフによるダウリングアフェレーシスクリニックの標準DTM基準を使用してドナーの適格性を判断し、必要に応じて年齢に応じた質問をします。小児科用。 CD34+ フラクションが決定されます。

包含基準 - 一致した血縁関係のないドナー:

• 高解像度タイピングにより、HLA-A、B、C、DR、および DQ 遺伝子座の 10/10 または 9/10 で一致した血縁関係のないドナー。
• ドナーの評価は、既存の NMDP 標準ポリシーおよび手順に従って行われるものとします。 NMDP 基準で指定されている一般的なドナー選択基準。

包含基準 - ハプロイド関連ドナー:

• HLA適合性が一致する10個のHLA遺伝子座のうち5個以上になるように、レシピエントと共通の1つのハプロタイプを共有するハプロ同一ドナー。 テストする HLA 遺伝子座は、HLA A、B、Cw、DRB1、および DQB1 です。 不一致の数は最小限であることが望ましいです。ただし、いくつかのオプションが利用可能な場合、ドナーの選択は、ミスマッチが発生する遺伝子座とその潜在的な免疫機能の相対的な重要性に基づいて行われます。 ドナーとレシピエントのペアは、潜在的なドナーの選択を支援するために、低解像度のタイピング (抗原レベル) を提供するために、最初に分子的にタイピングされます。 家族の遺伝パターンを確認すると、資格のある HLA スタッフ メンバーがハプロタイプの遺伝を確認します。 高解像度（対立遺伝子レベル）のタイピングが行われます。 ドナーの最終的な選択は、NCI 医師および有資格の HLA 担当者と相談して行います。 複数のハプロ同一性関連ドナーが利用可能な場合、ドナーを選択するために、全体的な健康状態、ABO マッチング、CMV などに従って各ドナーを個別に評価します。
• 年齢4～60歳、体重15kg以上。
• 兄弟ドナーの CLIA 認定ラボによって実証された少なくとも 1 つの正常な DOCK8 対立遺伝子。
• 生命を脅かす日和見感染症の病歴なし
• -末梢アフェレーシスのための適切な静脈アクセス、またはアフェレーシスのための一時的な中心静脈カテーテルの使用への同意（該当する場合）。
• ドナーはHIV陰性、B型肝炎表面抗原陰性、C型肝炎抗体陰性でなければなりません。 これは、これらの感染症が受信者に伝染する可能性を防ぐためです。
• ハプロ一致ドナーは、全身麻酔で骨髄採取を受けます。 被験者は麻酔相談を受け、適格性/登録の基準を満たします。 CD34+ 画分が決定されます。
• 被験者はまた、成人被験者の血液サービスセクションの熟練したスタッフによるダウリングアフェレーシスクリニックの標準的なDTM基準を使用してドナーの適格性を決定するためにドナーの健康履歴スクリーニングを受け、小児科被験者の場合は年齢に応じた質問を受けます。
• 成人関連ドナーは、未成年者の関連ドナーよりも優先されます。
• 被験者は、寄付から1週間以内にフォローアップ評価を受けます。

除外基準が一致する関連ドナー:

• -単純ヘルペス、帯状疱疹、または伝染性軟属腫による重度の皮膚ウイルス感染の病歴。
• HIV感染
• 慢性活動性B型肝炎。ドナーは肝炎コア抗体陽性である可能性があります。
• 幹細胞提供に対するその他の医学的禁忌（すなわち、 重度のアテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、虹彩炎または上強膜炎、深部静脈血栓症、脳血管障害)。
• -以前の悪性腫瘍の病歴。 ただし、治癒の可能性がある治療を受けたがんサバイバーは、ケースバイケースで幹細胞の提供を検討する場合があります。 移植のリスク/利点、および移植時の生存腫瘍細胞の伝達の可能性について、被験者と話し合います。
• ドナーは妊娠していてはなりません。 妊娠は、このプロトコルでは絶対禁忌です。 胎児に対するサイトカイン投与の影響は不明です。 出産の可能性のあるドナーは、効果的な避妊法を使用する必要があります。 効果的な避妊方法には、子宮内避妊器具 (IUD)、ホルモン (避妊薬、注射、またはインプラント)、卵管結紮/子宮摘出術、パートナーの精管切除術、バリア法 (コンドーム、横隔膜、または子宮頸管キャップ) の 1 つまたは複数が含まれます。 ）、または禁欲。
• -PIの意見では、ドナーとしての除外を構成するその他の病状。
• 両方の対立遺伝子における DOCK8 の変異。

除外基準 - 一致した無関係のドナー:

a) NMDP ドナーとしての資格がない。

除外基準 - ハプロイド関連ドナー:

• HIV感染
• 慢性活動性B型肝炎。ドナーは肝炎コア抗体陽性である可能性があります。
• -PIの意見では、移植プロトコルの遵守を損なう可能性がある、または適切な情報を提供できない精神障害の病歴
• PIの意見では、ドナーとしての除外を構成するその他の医学的禁忌。 -以前の悪性腫瘍の病歴。 ただし、治癒の可能性がある治療を受けたがんサバイバーは、ケースバイケースで幹細胞の提供を検討する場合があります。 移植のリスク/利点、および移植時の生存腫瘍細胞の伝達の可能性について、被験者と話し合います。
• ドナーは妊娠していてはなりません。 妊娠は、このプロトコルでは絶対禁忌です。 胎児に対するサイトカイン投与の影響は不明です。 出産の可能性のあるドナーは、効果的な避妊法を使用する必要があります。 効果的な避妊方法には、子宮内避妊器具 (IUD)、ホルモン (避妊薬、注射、またはインプラント)、卵管結紮/子宮摘出術、パートナーの精管切除術、バリア法 (コンドーム、横隔膜、または子宮頸管キャップ) の 1 つまたは複数が含まれます。 ）、または禁欲。
• 兄弟ドナーの両方の対立遺伝子における DOCK8 の突然変異。

家族インタビューの包含基準:

• -この研究でDOCK8欠乏症のために移植を受けた被験者の親/介護者。
• -この研究でDOCK8欠乏症の移植を受けた18歳以上の移植レシピエント。

注: 移植レシピエントがフォローアップを完了した場合、または何らかの理由で研究を中止した場合、インタビューを完了するために再登録が許可されます。

• -同意を与え、インフォームドコンセント文書に署名できる必要があります。
• 英語が理解できる方