Пилотное исследование трансплантации гемопоэтических стволовых клеток пониженной интенсивности при дефиците DOCK8

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ - ПОЛУЧАТЕЛЬ:
• Возраст 5-35 лет
• Вес больше или равен 12 кг
• Дефицит DOCK8 с двумя критериями, перечисленными ниже:
• Клинический анамнез одного или нескольких эпизодов опасной для жизни или серьезно уродующей инфекции условно-патогенными микроорганизмами, включая тяжелые рецидивирующие кожные и синусно-легочные инфекции с бактериальной или грибковой инфекцией, или вирусные инфекции с простым герпесом, опоясывающим герпесом, контагиозным моллюском или вирусом папилломы человека.
• Гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации в гене DOCK8, выполненные лабораторией, сертифицированной CLIA
• Доступны 10/10 или 9/10 HLA-совместимые родственные или неродственные доноры или гаплоидентичные родственные доноры.
• Фракция выброса левого желудочка > 40%, предпочтительно по 2-D эхо. Если у субъекта есть рентгенологические признаки васкулита аорты, почечной артерии или коронарной артерии, допустима фракция выброса левого желудочка >30%.
• Легочные функциональные тесты: FEV1> 50% от ожидаемого

Примечание. Критерием для детей, неспособных к сотрудничеству при ПФТ, является: отсутствие признаков одышки в покое, отсутствие непереносимости физической нагрузки и отсутствие потребности в дополнительной оксигенотерапии.

• Креатинин: Субъекты: меньше или равно 2,0 мг/дл или клиренс креатинина больше или равен 30 мл/мин/1,73 м^2. Педиатрические предметы (
• Общий билирубин сыворотки < 2,5 мг/дл; АЛТ и АСТ в сыворотке меньше или равны 5-кратному верхнему пределу нормы.
• Адекватный потенциал центрального венозного доступа.
• Субъекты, родители/опекуны, законно уполномоченные представители (LAR) или постоянная доверенность должны иметь возможность дать согласие и подписать документ об информированном согласии.
• Статус заболевания: Субъектов со злокачественными новообразованиями следует направлять на обследование в состоянии ремиссии, за исключением случаев злокачественных новообразований, связанных с вирусом. Если у субъекта прогрессирует заболевание или донор становится недоступным после регистрации, субъекта снова направят к его основному гематологу-онкологу для лечения. Если этот курс действий не отвечает интересам субъекта в соответствии с клинической оценкой PI/LAI, то субъект может получать стандартное лечение злокачественного заболевания в рамках текущего исследования. Если при любой из этих настроек становится очевидным, что субъект не сможет приступить к трансплантации, тогда он / она должен прекратить исследование. Субъекты-реципиенты, получающие стандартную терапию, будут проинформированы о терапии, связанных с ней рисках, преимуществах, альтернативах предлагаемой терапии и возможности получения того же лечения в другом месте, за пределами протокола исследования.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ - ПОЛУЧАТЕЛЬ:

• ВИЧ-инфекция.
• Хронический активный гепатит В. Субъект может быть положительным на основные антитела к гепатиту В. Для субъектов с сопутствующим положительным поверхностным антигеном гепатита В. Профиль риска и пользы от трансплантации и гепатита B будет обсуждаться с субъектом, а право на участие определяется PI и руководителем протокола.
• Психическое расстройство в анамнезе, которое может поставить под угрозу соблюдение протокола трансплантации или которое не позволяет получить надлежащее информированное согласие.
• Активное поражение ЦНС злокачественным новообразованием (субъекты с известной положительной цитологией ЦСЖ или паренхиматозными поражениями, видимыми при КТ или МРТ). За исключением случаев злокачественных новообразований, связанных с вирусом, и в этом случае субъекту может быть полезна трансплантация для контроля над злокачественным новообразованием.
• Беременные или кормящие. Воздействие на грудное молоко также неизвестно и может быть вредным для младенца; поэтому женщинам не следует кормить грудью в период от начала исследования до одного года после трансплантации.
• Сексуально активные лица, способные забеременеть, но не способные или не желающие использовать эффективную(ые) форму(ы) контрацепции во время участия в исследовании и в течение 1 года после трансплантации. Эффективные формы контрацепции включают одно или несколько из следующих: внутриматочная спираль (ВМС), гормональные (противозачаточные таблетки, инъекции или имплантаты), перевязка маточных труб/гистерэктомия, вазэктомия партнера, барьерные методы (презерватив, диафрагма или цервикальный колпачок). ), или воздержание. Мужчины, включенные в протокол, должны использовать эффективную форму контрацепции при включении в исследование и в течение одного года после трансплантации. Последствия трансплантации, облучения и лекарств, используемых после трансплантации, могут нанести вред плоду.
• Наличие активного злокачественного новообразования в другой системе органов, отличной от системы кроветворения, за исключением случаев, вызванных вирусами, и в этом случае восстановление иммунитета после трансплантации может контролировать злокачественное новообразование.
• Нет доступного 10/10 или 9/10 HLA-совместимого родственного или неродственного донора или гаплоидентичного родственного донора.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ - ПОДХОДЯЩИЙ РОДСТВЕННЫЙ ДОНОР:

• Родственные доноры, совпадающие по локусам HLA-A, B, C, DR и DQ с помощью типирования с высоким разрешением (совпадение антиген/аллель 10/10), являются приемлемыми донорами. В качестве альтернативы можно использовать родственного донора, совпадающего на 9/10.
• Возможность дать информированное согласие; для доноров
• Возраст от 2 до 60 лет и вес более или равный 15 килограммам.
• По крайней мере один нормальный аллель DOCK8 продемонстрирован лабораторией, сертифицированной CLIA.
• Адекватный венозный доступ для периферического афереза ​​или согласие на использование временного центрального венозного катетера для афереза, если применимо.
• Доноры должны быть ВИЧ-отрицательными, поверхностными антигенами гепатита В и антителами к гепатиту С. Это делается для предотвращения возможной передачи этих инфекций реципиенту.
• Кормящий донор должен иметь желание и возможность прервать грудное вскармливание или заменить искусственное вскармливание своего ребенка в период введения филграстима и в течение двух дней после введения последней дозы. Филграстим может выделяться с грудным молоком, хотя его биодоступность из этого источника неизвестна.
• Подходящие родственные доноры, которым будет проведен забор костного мозга под общей анестезией. Субъекты пройдут консультацию по анестезии и будут соответствовать критериям приемлемости/зачисления.
• Подходящие родственные доноры, клетки которых будут собираться с помощью афереза, также будут проходить скрининг истории здоровья донора для определения пригодности донора с использованием стандартных критериев DTM в клинике афереза ​​Доулинга квалифицированным персоналом в Секции службы крови для взрослых субъектов и опросом, соответствующим возрасту, когда это указано. по педиатрической тематике. Будет определена фракция CD34+.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ - ПОДХОДЯЩИЙ НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР:

• Неродственный донор, совпадающий по локусам HLA-A, B, C, DR и DQ 10/10 или 9/10 с помощью типирования с высоким разрешением.
• Оценка доноров должна проводиться в соответствии с существующими стандартными политиками и процедурами NMDP. Общие критерии включения доноров, указанные в стандартах NMDP.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ - ГАПЛОИДЕНТИЧЕСКИЙ РОДСТВЕННЫЙ ДОНОР:

• Гаплоидентичный донор, который имеет один общий гаплотип с реципиентом, так что HLA-совместимость будет соответствовать как минимум 5 из 10 локусов HLA. Локусы HLA, которые будут тестироваться, будут HLA A, B, Cw, DRB1 и DQB1. Желательно минимальное количество несоответствий; однако, если доступно несколько вариантов, выбор донора будет основываться на локусах, в которых происходит несовпадение, и относительной важности его потенциальной иммунологической функции. Пары донор-реципиент первоначально будут типированы на молекулярном уровне, чтобы обеспечить типирование с низким разрешением (на уровне антигена), чтобы помочь в выборе потенциального донора. После анализа семейной модели наследования квалифицированный сотрудник HLA рассмотрит наследование гаплотипов. Будет выполнено типирование с высоким разрешением (на уровне аллелей). Окончательный выбор донора будет осуществляться после консультации с врачами NCI и квалифицированным персоналом HLA. Если доступно более одного гаплоидентичного родственного донора, мы будем оценивать каждого донора индивидуально в соответствии с общим состоянием здоровья, соответствием АВО, ЦМВ и т. д., чтобы выбрать донора.
• Возраст от 4 до 60 лет и вес более или равный 15 килограммам.
• По крайней мере один нормальный аллель DOCK8 продемонстрирован лабораторией, сертифицированной CLIA, у родственного донора.
• Отсутствие в анамнезе опасных для жизни оппортунистических инфекций
• Адекватный венозный доступ для периферического афереза ​​или согласие на использование временного центрального венозного катетера для афереза ​​(если применимо).
• Доноры должны быть ВИЧ-отрицательными, поверхностными антигенами гепатита В и антителами к гепатиту С. Это делается для предотвращения возможной передачи этих инфекций реципиенту.
• У гаплоидентичных доноров забор костного мозга проводится под общей анестезией. Субъекты пройдут консультацию по анестезии и будут соответствовать критериям приемлемости/зачисления. Будет определена фракция CD34+.
• Субъекты также будут проходить скрининг истории здоровья донора для определения пригодности донора с использованием стандартных критериев DTM в клинике афереза ​​Доулинга квалифицированным персоналом в секции службы крови для взрослых субъектов и соответствующих возрасту вопросов, когда это показано для педиатрических субъектов.
• Взрослые родственные доноры предпочтительнее несовершеннолетних родственных доноров.
• Субъекты будут проходить последующую оценку в течение 1 недели после донорства.

РОДСТВЕННЫЙ ДОНОР, ПОДХОДЯЩИЙ ПО КРИТЕРИЯМ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• История тяжелых кожных вирусных инфекций с простым герпесом, опоясывающим герпесом или контагиозным моллюском.
• ВИЧ-инфекция
• Хронический активный гепатит В. Донор может быть положительным на основные антитела к гепатиту.
• Другие медицинские противопоказания к донорству стволовых клеток (т. тяжелый атеросклероз, аутоиммунное заболевание, ирит или эписклерит, тромбоз глубоких вен, нарушение мозгового кровообращения).
• История предшествующего злокачественного новообразования. Тем не менее, выжившие после рака, которые прошли потенциально излечивающую терапию, могут быть рассмотрены для донорства стволовых клеток в каждом конкретном случае. Риск/польза трансплантации и возможность передачи жизнеспособных опухолевых клеток во время трансплантации будут обсуждаться с субъектом.
• Доноры не должны быть беременными. Беременность является абсолютным противопоказанием по этому протоколу. Влияние введения цитокинов на плод неизвестно. Доноры детородного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции. Эффективные формы контрацепции включают одно или несколько из следующих: внутриматочная спираль (ВМС), гормональные (противозачаточные таблетки, инъекции или имплантаты), перевязка маточных труб/гистерэктомия, вазэктомия партнера, барьерные методы (презерватив, диафрагма или цервикальный колпачок). ), или воздержание.
• Другие медицинские условия, которые, по мнению ИП, являются исключением в качестве донора.
• Мутация DOCK8 на обоих аллелях.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ - ПОДХОДЯЩИЙ НЕРОДСТВЕННЫЙ ДОНОР:

а) Неспособность квалифицироваться как донор NMDP.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ - ГАПЛОИДЕНТИЧЕСКИЙ РОДСТВЕННЫЙ ДОНОР:

• ВИЧ-инфекция
• Хронический активный гепатит В. Донор может быть положительным на основные антитела к гепатиту.
• Психическое расстройство в анамнезе, которое, по мнению ИП, может поставить под угрозу соблюдение протокола трансплантации или не позволяет провести надлежащую информированную диагностику.
• Другие медицинские противопоказания, которые, по мнению ИП, являются основанием для исключения из числа доноров. История предшествующего злокачественного новообразования. Тем не менее, выжившие после рака, которые прошли потенциально излечивающую терапию, могут быть рассмотрены для донорства стволовых клеток в каждом конкретном случае. Риск/польза трансплантации и возможность передачи жизнеспособных опухолевых клеток во время трансплантации будут обсуждаться с субъектом.
• Доноры не должны быть беременными. Беременность является абсолютным противопоказанием по этому протоколу. Влияние введения цитокинов на плод неизвестно. Доноры детородного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции. Эффективные формы контрацепции включают одно или несколько из следующих: внутриматочная спираль (ВМС), гормональные (противозачаточные таблетки, инъекции или имплантаты), перевязка маточных труб/гистерэктомия, вазэктомия партнера, барьерные методы (презерватив, диафрагма или цервикальный колпачок). ), или воздержание.
• Мутация DOCK8 на обоих аллелях у родственного донора.

Критерии включения для семейных интервью:

• Родитель / опекун субъекта (ов), получившего трансплантацию по поводу дефицита DOCK8 в этом исследовании.
• Реципиент трансплантата старше или равный 18, который перенес трансплантацию по поводу дефицита DOCK8 в этом исследовании.

Примечание. Если реципиент трансплантата завершил последующее наблюдение или прекратил обучение по какой-либо причине, для завершения собеседования будет разрешено повторное зачисление.

• Должен быть в состоянии дать согласие и подписать документ об информированном согласии.
• Способен понимать английский язык