Pilottitutkimus DOCK8-puutoksen hematopoieettisista kantasolusiirroista

• SISÄLLYSkriteerit – VASTAAJA:
• Ikä 5-35 vuotta
• Paino suurempi tai yhtä suuri kuin 12 kilogrammaa
• DOCK8-puutos kahdella alla luetellulla kriteerillä:
• Kliininen historia yhden tai useamman hengenvaarallisen tai vakavasti vääristävän opportunististen organismien aiheuttaman infektion episodeista, mukaan lukien vakavat toistuvat iho- ja keuhko-infektiot, joihin liittyy bakteeri- tai sieni-infektio, tai virusinfektiot, joissa on herpes simplex, herpes zoster, Molluscum contagiosum tai ihmisen papilloomavirus.
• CLIA-sertifioidun laboratorion suorittamat homotsygoottiset tai yhdistetyt heterotsygoottiset mutaatiot DOCK8-geenissä
• Saatavilla 10/10 tai 9/10 HLA-yhteensopiva sukulainen tai ei-sukulainen luovuttaja tai haploidenttiseen sukua oleva luovuttaja.
• Vasemman kammion ejektiofraktio > 40 %, mieluiten 2-D kaikulla. Jos potilaalla on radiologisia todisteita aortan, munuaisvaltimon tai sepelvaltimovaskuliitista, vasemman kammion ejektiofraktio > 30 % on hyväksyttävä.
• Keuhkojen toimintatestit: FEV1 > 50 % odotetusta

Huomautus: Lapsille, jotka eivät pysty yhteistyöhön PFT:n hoidossa, kriteeri on: Ei näyttöä hengenahdistuksesta levossa, ei liikunta-intoleranssia eikä lisähappihoitoa vaadita.

• Kreatiniini: Koehenkilöt: pienempi tai yhtä suuri kuin 2,0 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin 30 ml/min/1,73 m^2. Pediatriset aiheet (
• Seerumin kokonaisbilirubiini < 2,5 mg/dl; seerumin ALAT- ja ASAT-arvot alle tai yhtä suuret kuin 5 kertaa normaalin yläraja.
• Riittävä keskuslaskimon pääsypotentiaali.
• Tutkittavien, vanhempien/huoltajien, laillisesti valtuutettujen edustajien (LAR) tai pysyvän valtakirjan on voitava antaa suostumus ja allekirjoittaa tietoinen suostumusasiakirja
• Sairauden tila: Pahanlaatuiset potilaat lähetetään arvioitavaksi remissiossa, paitsi jos kyseessä ovat virukseen liittyvät pahanlaatuiset kasvaimet. Jos tutkittavalla on etenevä sairaus tai luovuttaja ei ole tavoitettavissa ilmoittautumisen jälkeen, koehenkilö ohjataan takaisin ensisijaiselle hematologi-onkologilleen hoitoa varten. Jos tämä toimintatapa ei ole potilaan edun mukainen PI/LAI:n kliinisen arvion mukaan, kohde voi saada standardihoitoa pahanlaatuiseen sairauteen nykyisen tutkimuksen mukaisesti. Jos jommassakummassa näistä asetuksista ilmenee, että koehenkilö ei voi jatkaa elinsiirtoa, hänen on poistuttava tutkimuksesta. Vakioterapiaa saaville vastaanottajille kerrotaan terapiasta, siihen liittyvistä riskeistä, ehdotetun hoidon hyötyvaihtoehdoista ja mahdollisuudesta saada samaa hoitoa muualla, tutkimusprotokollan ulkopuolella.

POISSULKEMIETOJA – VASTAANOTTAJA:

• HIV-infektio.
• Krooninen aktiivinen hepatiitti B. Kohde voi olla hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiivinen. Koehenkilöille, joilla on samanaikaisesti positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni. Siirteen ja B-hepatiitti B:n riski-hyötyprofiilista keskustellaan tutkittavan kanssa, ja kelpoisuuden määrittelevät PI ja protokollan puheenjohtaja
• Aiempi psykiatrinen häiriö, joka saattaa vaarantaa siirtoprotokollan noudattamisen tai joka ei mahdollista asianmukaista tietoon perustuvaa suostumusta.
• Aktiivinen keskushermoston osallistuminen pahanlaatuisuuden vuoksi (potilaat, joilla tiedetään positiivisen CSF-sytologian tai parenkymaalisia vaurioita, jotka näkyvät TT:llä tai MRI:llä). Lukuun ottamatta virukseen liittyviä pahanlaatuisia kasvaimia, jolloin potilas voi hyötyä siirrosta pahanlaatuisen kasvaimen hallitsemiseksi.
• Raskaana oleva tai imettävä. Vaikutuksia äidinmaitoon ei myöskään tunneta, ja ne voivat olla haitallisia lapselle; siksi naiset eivät saa imettää tutkimukseen tulon ja vuoden eläkkeen jälkeisen ajanjakson aikana.
• Seksuaalisesti aktiiviset henkilöt, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät pysty tai eivät halua käyttää tehokasta ehkäisyä tutkimukseen osallistuneena aikana ja yhden vuoden ajan siirron jälkeen. Tehokkaita ehkäisymuotoja ovat yksi tai useampi seuraavista: kohdunsisäinen ehkäisyväline (IUD), hormonaalinen (ehkäisypillerit, injektiot tai implantit), munanjohtimien ligaation/kohdunpoisto, kumppanin vasektomia, estemenetelmät (kondomi, pallea tai kohdunkaulan korkki) ), tai raittiutta. Protokollassa olevien miesten on käytettävä tehokasta ehkäisyä tutkimukseen tullessa ja vuoden ajan siirron jälkeen. Elinsiirron, säteilyn ja elinsiirron jälkeen käytettyjen lääkkeiden vaikutukset voivat olla haitallisia sikiölle.
• Aktiivisen pahanlaatuisen kasvaimen esiintyminen muussa elinjärjestelmässä kuin hematopoieettisessa järjestelmässä, paitsi jos sitä ohjaavat virukset, jolloin immuunijärjestelmän palautuminen elinsiirron jälkeen voi hallita pahanlaatuisuutta.
• Ei saatavilla 10/10 tai 9/10 HLA-yhteensopivaa sukulaista tai ei-sukulaista luovuttajaa tai haploidenttistä sukua olevaa luovuttajaa.

SISÄLLYSkriteerit – VASTAAVAT AIHEUTTAAJAT:

• Sukulaiset luovuttajat, jotka on sovitettu yhteen HLA-A-, B-, C-, DR- ja DQ-lokuksissa korkean erotuskyvyn tyypityksen avulla (10/10 antigeeni/alleeli-vastaavuus), ovat hyväksyttäviä luovuttajia. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää 9/10 vastaavaa sukua olevaa luovuttajaa.
• Kyky antaa tietoinen suostumus; lahjoittajille
• Ikä 2-60 vuotta ja paino vähintään 15 kiloa.
• Ainakin yksi normaali DOCK8-alleeli CLIA-sertifioidun laboratorion osoittama.
• Riittävä laskimopääsy perifeeristä afereesia varten tai suostumus väliaikaisen keskuslaskimokatetrin käyttöön afereesissa, jos mahdollista.
• Luovuttajien tulee olla HIV-negatiivisia, hepatiitti B -pinta-antigeeninegatiivisia ja hepatiitti C -vasta-ainenegatiivisia. Tällä estetään näiden infektioiden mahdollinen siirtyminen vastaanottajalle.
• Imettävän luovuttajan on oltava halukas ja kyettävä keskeyttämään imetys tai korvaamaan äidinmaidonkorvike filgrastiimin antoaikana ja kahden päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen. Filgrastiimi saattaa erittyä äidinmaitoon, vaikka sen biologista hyötyosuutta tästä lähteestä ei tunneta.
• Vastaavat samankaltaiset luovuttajat, joille tehdään luuytimen sadonkorjuu yleisanestesiassa. Koehenkilöt käyvät anestesiakonsultaatiossa ja täyttävät kelpoisuus-/ilmoittautumiskriteerit.
• Vastaavat sukulaiset luovuttajat, joiden solut kerätään afereesin avulla, käyvät läpi myös luovuttajan terveyshistorian, jolla määritetään luovuttajan kelpoisuus Dowling Apheresis -klinikan DTM-standardien kriteereillä. Veripalveluosaston ammattitaitoinen henkilökunta suorittaa aikuisten koehenkilöiden ja iänmukaisen kyselyn tarvittaessa. lapsipotilaille. CD34+-fraktio määritetään.

SISÄLLYSkriteerit – VASTAAVA SUHTEETTON LUOVUTTAJA:

• Etuyhteydetön luovuttaja täsmäsi 10/10 tai 9/10 HLA-A-, B-, C-, DR- ja DQ-lokuksissa korkean resoluution tyypityksen avulla.
• Luovuttajien arvioinnin tulee tapahtua olemassa olevien NMDP-standardien ja -menettelyjen mukaisesti. NMDP-standardeissa määritellyt yleiset luovuttajakriteerit.

SISÄLLYSkriteerit – HAPLOIDENTTIIN LIITTYVÄ LUOVUTTAJA:

• Haploidenttinen luovuttaja, jolla on yksi yhteinen haplotyyppi vastaanottajan kanssa siten, että HLA-yhteensopivuus on vähintään 5/10 vastaavaa HLA-lokusta. Testattavat HLA-lokukset ovat HLA A, B, Cw, DRB1 ja DQB1. Vähimmäismäärä epäsopivuuksia on toivottavaa; kuitenkin, jos useita vaihtoehtoja on saatavilla, luovuttajan valinta perustuu lokuksiin, joissa epäsopivuus esiintyy, ja sen mahdollisen immunologisen toiminnan suhteelliseen tärkeyteen. Luovuttaja-vastaanottaja-parit tyypitetään aluksi molekyylisesti matalaresoluutioisen tyypityksen (antigeenitason) aikaansaamiseksi mahdollisen luovuttajan valinnan helpottamiseksi. Kun HLA:n pätevä henkilöstön jäsen tarkastaa haplotyypin periytymismallin, hän tarkastaa perinnöllisyyden. Suoritetaan korkearesoluutioinen (alleelitason) kirjoitus. Luovuttajan lopullinen valinta tapahtuu NCI:n lääkäreiden ja pätevän HLA-henkilöstön kanssa. Jos saatavilla on useampi kuin yksi haploidenttinen luovuttaja, arvioimme jokaisen luovuttajan yksilöllisesti yleisen terveydentilan, ABO-sovituksen, CMV:n jne. mukaan luovuttajan valitsemiseksi.
• Ikä 4-60 vuotta ja paino vähintään 15 kiloa.
• Ainakin yksi normaali DOCK8-alleeli, jonka CLIA-sertifioitu laboratorio on osoittanut sisarusluovuttajassa.
• Ei aiempia hengenvaarallisia opportunistisia infektioita
• Riittävä laskimopääsy perifeeriseen afereesiin tai suostumus väliaikaisen keskuslaskimokatetrin käyttöön afereesissa (tarvittaessa).
• Luovuttajien tulee olla HIV-negatiivisia, hepatiitti B -pinta-antigeeninegatiivisia ja hepatiitti C -vasta-ainenegatiivisia. Tällä estetään näiden infektioiden mahdollinen siirtyminen vastaanottajalle.
• Haploidenttisille luovuttajille tehdään luuytimen sato yleisanestesiassa. Koehenkilöt käyvät anestesiakonsultaatiossa ja täyttävät kelpoisuus-/ilmoittautumiskriteerit. CD34+-fraktio määritetään.
• Koehenkilöt käyvät läpi myös luovuttajan terveyshistorian seulonnan, jossa määritetään luovuttajan kelpoisuus käyttämällä Dowling Apheresis Clinic -klinikalla olevia standardeja DTM-kriteerejä. Veripalveluosaston ammattitaitoinen henkilökunta suorittaa aikuisten koehenkilöiden ja iänmukaisen kyselyn, kun se on aiheellista lapsipotilaille.
• Aikuisiin liittyviä luovuttajia suositaan alaikäisiin sukulaisluovuttajiin verrattuna.
• Koehenkilöille suoritetaan seurantaarviointi viikon sisällä luovutuksesta.

POISKIELTÄMISEHDOT VASTAAVA AIHEUTTAVA DOOR:

• Aiemmat vaikeat ihovirusinfektiot, joihin liittyy herpes simplex, herpes zoster tai molluscum contagiosum.
• HIV-infektio
• Krooninen aktiivinen hepatiitti B. Luovuttaja voi olla hepatiittiydinvasta-ainepositiivinen.
• Muut lääketieteelliset vasta-aiheet kantasolujen luovuttamiselle (esim. vaikea ateroskleroosi, autoimmuunisairaus, iriitti tai episkleriitti, syvä laskimotukos, aivoverenkiertohäiriö).
• Aikaisempi pahanlaatuisuus. Kuitenkin syövästä selviytyneiden, jotka ovat käyneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, voidaan harkita kantasolujen luovuttamista tapauskohtaisesti. Siirteen riski/hyöty ja mahdollisuus siirtää eläviä kasvainsoluja siirron aikana keskustellaan potilaan kanssa.
• Luovuttaja ei saa olla raskaana. Raskaus on ehdoton vasta-aihe tämän protokollan mukaan. Sytokiinien antamisen vaikutuksia sikiöön ei tunneta. Hedelmällisessä iässä olevien luovuttajien on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää. Tehokkaita ehkäisymuotoja ovat yksi tai useampi seuraavista: kohdunsisäinen ehkäisyväline (IUD), hormonaalinen (ehkäisypillerit, injektiot tai implantit), munanjohtimien ligaation/kohdunpoisto, kumppanin vasektomia, estemenetelmät (kondomi, pallea tai kohdunkaulan korkki) ), tai raittiutta.
• Muut sairaudet, jotka PI:n mielestä sulkevat pois luovuttajan.
• DOCK8:n mutaatio molemmissa alleeleissa.

POISSULKEMISTERIÖT – VASTAAVA SUHTEETTON LUOVUTTAJA:

a) Epäonnistuminen NMDP-luovuttajaksi.

POISKIELTÄMISKRITEERIT – HAPLOIDENTTIIN LIITTYVÄ LUOVUTTAJA:

• HIV-infektio
• Krooninen aktiivinen hepatiitti B. Luovuttaja voi olla hepatiittiydinvasta-ainepositiivinen.
• Aiempi psykiatrinen häiriö, joka PI:n mielestä saattaa vaarantaa siirtoprotokollan noudattamisen tai joka ei mahdollista asianmukaista tietoa
• Muut lääketieteelliset vasta-aiheet, jotka PI:n mielestä muodostavat luovuttajan poissulkemisen. Aikaisempi pahanlaatuisuus. Kuitenkin syövästä selviytyneiden, jotka ovat käyneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, voidaan harkita kantasolujen luovuttamista tapauskohtaisesti. Siirteen riski/hyöty ja mahdollisuus siirtää eläviä kasvainsoluja siirron aikana keskustellaan potilaan kanssa.
• Luovuttaja ei saa olla raskaana. Raskaus on ehdoton vasta-aihe tämän protokollan mukaan. Sytokiinien antamisen vaikutuksia sikiöön ei tunneta. Hedelmällisessä iässä olevien luovuttajien on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää. Tehokkaita ehkäisymuotoja ovat yksi tai useampi seuraavista: kohdunsisäinen ehkäisyväline (IUD), hormonaalinen (ehkäisypillerit, injektiot tai implantit), munanjohtimien ligaation/kohdunpoisto, kumppanin vasektomia, estemenetelmät (kondomi, pallea tai kohdunkaulan korkki) ), tai raittiutta.
• DOCK8:n mutaatio molemmissa alleeleissa sisarusluovuttajassa.

Perhehaastattelujen osallistumiskriteerit:

• Tässä tutkimuksessa DOCK8-puutoksen vuoksi elinsiirron saaneiden koehenkilöiden vanhempi/hoitaja.
• Siirrä 18-vuotias tai suurempi vastaanottaja, jolle on tehty siirto DOCK8-puutoksen vuoksi tässä tutkimuksessa.

Huomautus: Jos siirteen saaja on suorittanut seurannan tai on jostain syystä keskeytynyt tutkimuksesta, uudelleenilmoittautuminen sallitaan haastattelun loppuun saattamiseksi.

• On kyettävä antamaan suostumus ja allekirjoittamaan tietoinen suostumusasiakirja.
• Pystyy ymmärtämään englannin kieltä