Pilotní studie transplantace hematopoetických kmenových buněk se sníženou intenzitou u deficitu DOCK8

• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – PŘÍJEMCE:
• Věk 5-35 let
• Hmotnost větší nebo rovna 12 kilogramům
• Nedostatek DOCK8 se dvěma kritérii uvedenými níže:
• Klinická anamnéza jedné nebo více epizod život ohrožující nebo vážně znetvořující infekce oportunními organismy, včetně závažných recidivujících kožních a sinopulmonálních infekcí s bakteriální nebo plísňovou infekcí, nebo virových infekcí herpes simplex, herpes zoster, Molluscum contagiosum nebo lidským papilomavirem.
• Homozygotní nebo složené heterozygotní mutace v genu DOCK8 provedené laboratoří certifikovanou CLIA
• K dispozici 10/10 nebo 9/10 příbuzný nebo nepříbuzný dárce odpovídající HLA nebo haploidentický příbuzný dárce.
• Ejekční frakce levé komory > 40 %, nejlépe pomocí 2-D echa. Pokud má subjekt radiologický důkaz vaskulitidy aorty, renální arterie nebo koronární arterie, je přijatelná ejekční frakce levé komory > 30 %.
• Plicní funkční testy: FEV1 > 50 % očekávané hodnoty

Poznámka: Pro děti, které nejsou schopny spolupracovat při PFT, je kritériem: Žádné známky dušnosti v klidu, žádná nesnášenlivost cvičení a žádný požadavek na doplňkovou kyslíkovou terapii

• Kreatinin: Subjekty: menší nebo rovna 2,0 mg/dl nebo clearance kreatininu větší nebo rovna 30 ml/min/1,73 m^2. Pediatrické předměty (
• Celkový bilirubin v séru < 2,5 mg/dl; sérové ​​ALT a AST nižší nebo rovné 5násobku horní hranice normálu.
• Přiměřený centrální žilní přístupový potenciál.
• Subjekty, rodiče/zákonní zástupci, zákonní zástupci (LAR) nebo trvalá plná moc musí být schopni dát souhlas a podepsat dokument informovaného souhlasu
• Stav onemocnění: Subjekty s malignitou mají být odeslány v remisi k hodnocení, s výjimkou případů virově asociovaných malignit. Pokud má subjekt progresivní onemocnění nebo se dárce po zařazení stane nedostupným, bude subjekt odeslán zpět svému primárnímu hematologovi-onkologovi k léčbě. Pokud tento postup není v nejlepším zájmu subjektu podle klinického úsudku PI/LAI, pak subjekt může dostat standardní léčbu maligního onemocnění v rámci současné studie. Pokud se v některém z těchto nastavení ukáže, že subjekt nebude schopen přistoupit k transplantaci, musí studium ukončit. Příjemci-subjekty, kteří dostávají standardní terapii, budou informováni o terapii, souvisejících rizicích, výhodách alternativ navrhované terapie a dostupnosti stejné léčby jinde, mimo výzkumný protokol.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ – PŘÍJEMCE:

• HIV infekce.
• Chronická aktivní hepatitida B. Subjekt může být pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B. Pro subjekty se současným pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B. Profil rizika a přínosu transplantace a hepatitidy B bude prodiskutován se subjektem a způsobilost určí PI a předseda protokolu
• Psychiatrická porucha v anamnéze, která může ohrozit soulad s transplantačním protokolem nebo která neumožňuje odpovídající informovaný souhlas.
• Aktivní postižení CNS maligním onemocněním (subjekty se známou pozitivní cytologií CSF nebo parenchymálními lézemi viditelnými pomocí CT nebo MRI). S výjimkou případu malignit souvisejících s virem, kdy subjekt může mít prospěch z transplantace ke kontrole malignity.
• Těhotné nebo kojící. Účinky na mateřské mléko nejsou rovněž známy a mohou být pro kojence škodlivé; proto by ženy neměly kojit během intervalu od vstupu do studie do jednoho roku po transplantaci.
• Sexuálně aktivní osoby schopné otěhotnět, které nejsou schopny nebo ochotny používat účinnou formu(y) antikoncepce během doby zapsané do studie a po dobu 1 roku po transplantaci. Mezi účinné formy antikoncepce patří jedna nebo více z následujících: nitroděložní tělísko (IUD), hormonální (antikoncepční pilulky, injekce nebo implantáty), podvázání vejcovodů/hysterektomie, partnerská vasektomie, bariérové ​​metody (kondom, bránice nebo cervikální čepice). ), nebo abstinence. Muži v protokolu musí používat účinnou formu antikoncepce při vstupu do studie a jeden rok po transplantaci. Účinky transplantace, záření a léků používaných po transplantaci mohou být pro plod škodlivé.
• Přítomnost aktivní malignity v jiném orgánovém systému, než je hematopoetický systém, s výjimkou případů, kdy je řízena viry, kdy imunitní rekonstituce po transplantaci může kontrolovat malignitu.
• Žádný dostupný 10/10 nebo 9/10 HLA-shodný příbuzný nebo nepříbuzný dárce nebo haploidentický příbuzný dárce.

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – ODPOVÍDAJÍCÍ SOUVISEJÍCÍ DÁRC:

• Příbuzní dárci odpovídající na lokusech HLA-A, B, C, DR a DQ typizací s vysokým rozlišením (10/10 shoda antigen/alela) jsou přijatelní dárci. Alternativně lze použít 9/10 shodného příbuzného dárce.
• Schopnost dát informovaný souhlas; pro dárce
• Věk 2-60 let a hmotnost větší nebo rovna 15 kilogramům.
• Alespoň jedna normální alela DOCK8 prokázaná laboratoří certifikovanou CLIA.
• Přiměřený žilní přístup pro periferní aferézu nebo souhlas s použitím dočasného centrálního žilního katétru pro aferézu, pokud je to vhodné.
• Dárci musí být HIV negativní, povrchový antigen hepatitidy B negativní a protilátky proti hepatitidě C negativní. To má zabránit možnému přenosu těchto infekcí na příjemce.
• Dárkyně, která kojí, musí být ochotná a schopná přerušit kojení nebo náhradní výživu pro své dítě během období podávání filgrastimu a na dva dny po poslední dávce. Filgrastim může být vylučován do mateřského mléka, ačkoli jeho biologická dostupnost z tohoto zdroje není známa.
• Odpovídající příbuzní dárci, kteří podstoupí odběr dřeně v celkové anestezii. Subjekty podstoupí anesteziologické konzultace a splní kritéria pro způsobilost/zapsání.
• Odpovídající příbuzní dárci, kterým budou buňky odebírány aferézou, také projdou screeningem zdravotní historie dárce, aby se určila způsobilost dárce pomocí standardních kritérií DTM na klinice Dowling aferézy kvalifikovaným personálem v sekci krevních služeb pro dospělé subjekty a v případě potřeby dotazování podle věku pro dětské předměty. Bude stanovena frakce CD34+.

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – ODPOVÍDAJÍCÍ NESPŘÍZNĚNÝ DÁRC:

• Nepříbuzný dárce odpovídal na 10/10 nebo 9/10 lokusů HLA-A, B, C, DR a DQ pomocí typizace s vysokým rozlišením.
• Hodnocení dárců bude v souladu se stávajícími standardními politikami a postupy NMDP. Obecná kritéria pro zařazení dárce specifikovaná ve standardech NMDP.

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – HAPLOIDENTICKÝ DÁRCE:

• Haploidentický dárce, který sdílí jeden haplotyp společný s příjemcem, takže HLA kompatibilita bude minimálně 5 z 10 shodných HLA lokusů. HLA lokusy, které mají být testovány, budou HLA A, B, Cw, DRB1 a DQB1. Je žádoucí minimální počet neshod; pokud je však k dispozici několik možností, výběr dárce bude založen na lokusech, kde se neshoda vyskytuje, a na relativní důležitosti jeho potenciální imunologické funkce. Páry dárce-příjemce budou zpočátku typizovány molekulárně, aby se dosáhlo typizace s nízkým rozlišením (úroveň antigenu), která napomůže výběru potenciálního dárce. Po přezkoumání vzoru familiární dědičnosti zkontroluje kvalifikovaný pracovník HLA dědičnost haplotypů. Bude provedeno psaní s vysokým rozlišením (na úrovni alely). Konečný výběr dárce bude po konzultaci s lékaři NCI a kvalifikovaným personálem HLA. Pokud je k dispozici více než jeden haploidentický příbuzný dárce, vyhodnotíme každého dárce individuálně podle celkového zdraví, shody ABO, CMV atd., abychom vybrali dárce
• Věk 4-60 let a hmotnost větší nebo rovna 15 kilogramům.
• Alespoň jedna normální alela DOCK8 prokázaná laboratoří certifikovanou CLIA u sourozeneckého dárce.
• Žádná historie život ohrožujících oportunních infekcí
• Adekvátní žilní přístup pro periferní aferézu nebo souhlas s použitím dočasného centrálního žilního katétru pro aferézu (pokud je to možné).
• Dárci musí být HIV negativní, povrchový antigen hepatitidy B negativní a protilátky proti hepatitidě C negativní. To má zabránit možnému přenosu těchto infekcí na příjemce.
• Haploidentičtí dárci podstoupí odběr dřeně v celkové anestezii. Subjekty podstoupí anesteziologické konzultace a splní kritéria pro způsobilost/zapsání. Bude stanovena CD34+ frakce.
• Subjekty také podstoupí screening zdravotní anamnézy dárce, aby se určila způsobilost dárce pomocí standardních kritérií DTM na klinice Dowling aferézy kvalifikovaným personálem v sekci krevních služeb pro dospělé subjekty a dotazování podle věku, pokud je indikováno pro pediatrické subjekty.
• Dospělí příbuzní dárci by měli přednost před příbuznými dárci, kteří jsou nezletilí.
• Subjekty podstoupí následné hodnocení do 1 týdne od darování.

DÁRCE SOUVISEJÍCÍ S VYLUČOVACÍMI KRITÉRIÁMI:

• Závažné kožní virové infekce s herpes simplex, herpes zoster nebo molluscum contagiosum v anamnéze.
• HIV infekce
• Chronická aktivní hepatitida B. Dárce může být pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě.
• Jiné lékařské kontraindikace dárcovství kmenových buněk (tj. těžká ateroskleróza, autoimunitní onemocnění, iritida nebo episkleritida, hluboká žilní trombóza, cerebrovaskulární příhoda).
• Předchozí malignita v anamnéze. Nicméně pacienti, kteří přežili rakovinu, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, mohou být zvažováni pro dárcovství kmenových buněk případ od případu. S pacientem bude diskutováno riziko/přínos transplantace a možnost přenosu životaschopných nádorových buněk v době transplantace.
• Dárkyně nesmí být těhotné. Těhotenství je podle tohoto protokolu absolutní kontraindikací. Účinky podávání cytokinů na plod nejsou známy. Dárkyně ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce. Mezi účinné formy antikoncepce patří jedna nebo více z následujících: nitroděložní tělísko (IUD), hormonální (antikoncepční pilulky, injekce nebo implantáty), podvázání vejcovodů/hysterektomie, partnerská vasektomie, bariérové ​​metody (kondom, bránice nebo cervikální čepice). ), nebo abstinence.
• Jiné zdravotní stavy, které podle názoru PI představují vyloučení dárce.
• Mutace DOCK8 na obou alelách.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ – ODPOVÍDAJÍCÍ NESPŘÍZNĚNÝ DÁRC:

a) Nesplnění podmínek jako dárce NMDP.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ – HAPLOIDENTICKÝ DÁRCE:

• HIV infekce
• Chronická aktivní hepatitida B. Dárce může být pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě.
• Psychiatrická porucha v anamnéze, která podle názoru PI může ohrozit soulad s transplantačním protokolem nebo která neumožňuje odpovídající informování
• Další zdravotní kontraindikace, které podle názoru PI představují vyloučení dárce. Předchozí malignita v anamnéze. Nicméně pacienti, kteří přežili rakovinu, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, mohou být zvažováni pro dárcovství kmenových buněk případ od případu. S pacientem bude diskutováno riziko/přínos transplantace a možnost přenosu životaschopných nádorových buněk v době transplantace.
• Dárkyně nesmí být těhotné. Těhotenství je podle tohoto protokolu absolutní kontraindikací. Účinky podávání cytokinů na plod nejsou známy. Dárkyně ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce. Mezi účinné formy antikoncepce patří jedna nebo více z následujících: nitroděložní tělísko (IUD), hormonální (antikoncepční pilulky, injekce nebo implantáty), podvázání vejcovodů/hysterektomie, partnerská vasektomie, bariérové ​​metody (kondom, bránice nebo cervikální čepice). ), nebo abstinence.
• Mutace DOCK8 na obou alelách u sourozeneckého dárce.

Kritéria pro zařazení do rodinných pohovorů:

• Rodič/pečovatel subjektu (subjektů), který v této studii dostal transplantaci pro deficit DOCK8.
• Příjemce transplantátu větší nebo rovný 18, který podstoupil transplantaci pro deficit DOCK8 v této studii.

Poznámka: Pokud příjemce transplantátu dokončil sledování nebo z jakéhokoli důvodu opustil studii, bude mu umožněno opětovné přihlášení k dokončení rozhovoru.

• Musí být schopen dát souhlas a podepsat dokument informovaného souhlasu.
• Umět porozumět anglickému jazyku