Étude pilote sur la greffe de cellules souches hématopoïétiques à intensité réduite du déficit en DOCK8

• CRITÈRES D'INCLUSION - BÉNÉFICIAIRE :
• Âge de 5 à 35 ans
• Poids supérieur ou égal à 12 kilogrammes
• Déficit en DOCK8 avec les deux critères listés ci-dessous :
• Antécédents cliniques d'un ou plusieurs épisodes d'infection potentiellement mortelle ou gravement défigurante par des organismes opportunistes, y compris des infections cutanées et sino-pulmonaires récurrentes sévères avec une infection bactérienne ou fongique, ou des infections virales avec l'herpès simplex, le zona, le molluscum contagiosum ou le virus du papillome humain.
• Mutations homozygotes ou hétérozygotes composées du gène DOCK8 réalisées par un laboratoire certifié CLIA
• Disponible donneur apparenté ou non apparenté compatible HLA 10/10 ou 9/10 ou donneur apparenté haploidentique.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 40 %, de préférence par écho 2D. Si le sujet présente des signes radiologiques de vascularite aortique, rénale ou coronarienne, une fraction d'éjection ventriculaire gauche > 30 % est acceptable.
• Tests de la fonction pulmonaire : FEV1 > 50 % de la valeur attendue

Remarque : Pour les enfants incapables de coopérer pour les PFT, le critère est : aucun signe de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'exercice et aucun besoin d'oxygénothérapie supplémentaire

• Créatinine : Sujets : inférieur ou égal à 2,0 mg/dl ou clairance de la créatinine supérieure ou égale à 30 ml/min/1,73 m^2. Sujets pédiatriques (
• Bilirubine totale sérique < 2,5 mg/dl ; ALT et AST sériques inférieurs ou égaux à 5 fois la limite supérieure de la normale.
• Potentiel d'accès veineux central adéquat.
• Les sujets, parents/tuteurs, représentants légalement autorisés (LAR) ou procuration durable doivent être en mesure de donner leur consentement et de signer le document de consentement éclairé
• Statut de la maladie : les sujets atteints de malignité doivent être référés en rémission pour évaluation, sauf dans le cas de malignités virales associées. Si un sujet a une maladie évolutive ou si un donneur devient indisponible après l'inscription, le sujet sera renvoyé à son hématologue-oncologue principal pour traitement. Si ce plan d'action n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet selon le jugement clinique du PI/LAI, alors le sujet peut recevoir un traitement standard pour la maladie maligne dans le cadre de l'étude en cours. Si, dans l'un ou l'autre de ces paramètres, il devient évident que le sujet ne sera pas en mesure de procéder à la greffe, il doit alors quitter l'étude. Les bénéficiaires-sujets recevant une thérapie standard seront informés de la thérapie, des risques associés, des avantages des alternatives de la thérapie proposée et de la possibilité de recevoir le même traitement ailleurs, en dehors d'un protocole de recherche.

CRITÈRES D'EXCLUSION - BÉNÉFICIAIRE :

• infection par le VIH.
• Hépatite B active chronique. Le sujet peut être positif pour les anticorps anti-hépatite B. Pour les sujets avec un antigène de surface de l'hépatite B positif concomitant. Le profil risque-bénéfice de la greffe et de l'hépatite B sera discuté avec le sujet, et l'éligibilité déterminée par le PI et le président du protocole
• Antécédents de trouble psychiatrique pouvant compromettre le respect du protocole de transplantation ou ne permettant pas un consentement éclairé approprié.
• Atteinte active du SNC par une malignité (sujets avec une cytologie positive connue du LCR ou des lésions parenchymateuses visibles par TDM ou IRM). Sauf dans le cas de tumeurs malignes associées à des virus, auquel cas le sujet peut bénéficier de la greffe pour contrôler la malignité.
• Enceinte ou allaitante. Les effets sur le lait maternel sont également inconnus et peuvent être nocifs pour le nourrisson ; par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter pendant l'intervalle entre l'entrée dans l'étude et un an après la greffe.
• Les personnes sexuellement actives capables de devenir enceintes qui ne peuvent pas ou ne veulent pas utiliser une ou plusieurs formes efficaces de contraception pendant le temps inscrit à l'étude et pendant 1 an après la greffe. Les formes efficaces de contraception comprennent un ou plusieurs des éléments suivants : dispositif intra-utérin (DIU), hormonal (pilules contraceptives, injections ou implants), ligature des trompes/hystérectomie, vasectomie du partenaire, méthodes de barrière (préservatif, diaphragme ou cape cervicale). ), ou l'abstinence. Les hommes du protocole doivent utiliser une forme de contraception efficace à l'entrée dans l'étude et pendant un an après la greffe. Les effets de la greffe, la radiothérapie et les médicaments utilisés après la greffe peuvent être nocifs pour le fœtus.
• Présence d'une tumeur maligne active dans un autre système d'organes que le système hématopoïétique, sauf lorsqu'elle est provoquée par des virus, auquel cas la reconstitution immunitaire après la greffe peut contrôler la malignité.
• Aucun donneur apparenté ou non apparenté compatible HLA 10/10 ou 9/10 disponible ou donneur apparenté haplo-identique.

CRITÈRES D'INCLUSION - DONATEUR APPARENTÉ APPARENTÉ :

• Les donneurs apparentés appariés aux locus HLA-A, B, C, DR et DQ par typage à haute résolution (correspondance antigène/allèle 10/10) sont des donneurs acceptables. Alternativement, un donneur apparenté apparié 9/10 peut être utilisé.
• Capacité à donner un consentement éclairé ; pour les donateurs
• Âge 2-60 ans et poids supérieur ou égal à 15 kilogrammes.
• Au moins un allèle DOCK8 normal démontré par un laboratoire certifié CLIA.
• Accès veineux adéquat pour l'aphérèse périphérique, ou consentement à l'utilisation d'un cathéter veineux central temporaire pour l'aphérèse, le cas échéant.
• Les donneurs doivent être séronégatifs pour le VIH, négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B et négatifs pour les anticorps de l'hépatite C. Ceci afin d'éviter la transmission éventuelle de ces infections au receveur.
• Une donneuse qui allaite doit être disposée et capable d'interrompre l'allaitement ou l'alimentation de substitution de son nourrisson pendant la période d'administration du filgrastim et pendant les deux jours suivant la dernière dose. Le filgrastim peut être sécrété dans le lait maternel, bien que sa biodisponibilité à partir de cette source ne soit pas connue.
• Donneurs apparentés appariés qui subiront une récolte de moelle avec anesthésie générale. Les sujets subiront une consultation d'anesthésie et répondront aux critères d'éligibilité / d'inscription.
• Les donneurs apparentés appariés qui verront leurs cellules collectées par aphérèse seront également soumis à l'examen des antécédents médicaux du donneur pour déterminer l'éligibilité du donneur à l'aide des critères DTM standard de la clinique d'aphérèse Dowling par le personnel qualifié de la section des services de sang pour les sujets adultes et un questionnement adapté à l'âge, le cas échéant. pour les sujets pédiatriques. La fraction CD34+ sera déterminée.

CRITÈRES D'INCLUSION - DONNEUR APPARENTÉ NON APPARENTÉ :

• Donneur non apparenté apparié aux loci HLA-A, B, C, DR et DQ de 10/10 ou 9/10 par typage à haute résolution.
• L'évaluation des donateurs doit être conforme aux politiques et procédures standard existantes du NMDP. Critères généraux d'inclusion des donneurs spécifiés dans les normes NMDP.

CRITÈRES D'INCLUSION - DONNEUR APPARENTÉ HAPLOIDENTIQUE :

• Un donneur haploidentique qui partage un haplotype en commun avec le receveur, de sorte que la compatibilité HLA sera d'au moins 5 loci HLA sur 10 appariés. Les locus HLA à tester seront HLA A, B, Cw, DRB1 et DQB1. Un nombre minimum de non-concordances est souhaitable ; cependant, si plusieurs options sont disponibles, la sélection d'un donneur sera basée sur les loci où se produit l'incompatibilité et l'importance relative de sa fonction immunologique potentielle. Les paires donneur-receveur seront initialement typées moléculairement pour fournir un typage à faible résolution (au niveau de l'antigène) pour aider à la sélection du donneur potentiel. Après examen du modèle d'héritage familial, un membre qualifié du personnel HLA examinera l'héritage de l'haplotype. Un typage haute résolution (au niveau de l'allèle) sera effectué. La sélection finale d'un donneur se fera en consultation avec les médecins du NCI et le personnel HLA qualifié. Si plus d'un donneur apparenté haploidentique est disponible, nous évaluerons chaque donneur individuellement en fonction de son état de santé général, de l'appariement ABO, du CMV, etc. pour sélectionner le donneur
• Âge 4-60 ans et poids supérieur ou égal à 15 kilogrammes.
• Au moins un allèle DOCK8 normal démontré par un laboratoire certifié CLIA chez un frère donneur.
• Aucun antécédent d'infections opportunistes potentiellement mortelles
• Accès veineux adéquat pour l'aphérèse périphérique, ou consentement à utiliser un cathéter veineux central temporaire pour l'aphérèse (le cas échéant).
• Les donneurs doivent être séronégatifs pour le VIH, négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B et négatifs pour les anticorps de l'hépatite C. Ceci afin d'éviter la transmission éventuelle de ces infections au receveur.
• Les donneurs haploidentiques subiront une récolte de moelle avec anesthésie générale. Les sujets subiront une consultation d'anesthésie et répondront aux critères d'éligibilité / d'inscription. La fraction CD34+ sera déterminée.
• Les sujets seront également soumis à l'examen des antécédents médicaux du donneur pour déterminer l'éligibilité du donneur à l'aide des critères DTM standard de la clinique d'aphérèse de Dowling par le personnel qualifié de la section des services de sang pour les sujets adultes et des questions adaptées à l'âge, le cas échéant, pour les sujets pédiatriques.
• Les donneurs apparentés adultes seraient préférés aux donneurs apparentés mineurs.
• Les sujets subiront une évaluation de suivi dans la semaine suivant le don.

DONATEUR APPARENTÉ RÉPONDANT AUX CRITÈRES D'EXCLUSION :

• Antécédents d'infections virales cutanées sévères à herpès simplex, zona ou molluscum contagiosum.
• Infection par le VIH
• Hépatite B active chronique. Le donneur peut être positif pour les anticorps du noyau de l'hépatite.
• Autres contre-indications médicales au don de cellules souches (c. athérosclérose sévère, maladie auto-immune, iritis ou épisclérite, thrombose veineuse profonde, accident vasculaire cérébral).
• Antécédents de malignité. Cependant, les survivants du cancer qui ont suivi une thérapie potentiellement curative peuvent être considérés pour un don de cellules souches au cas par cas. Le rapport bénéfice/risque de la greffe et la possibilité de transmettre des cellules tumorales viables au moment de la greffe seront discutés avec le sujet.
• Les donneuses ne doivent pas être enceintes. La grossesse est une contre-indication absolue dans le cadre de ce protocole. Les effets de l'administration de cytokines sur un fœtus sont inconnus. Les donneurs en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Les formes efficaces de contraception comprennent un ou plusieurs des éléments suivants : dispositif intra-utérin (DIU), hormonal (pilules contraceptives, injections ou implants), ligature des trompes/hystérectomie, vasectomie du partenaire, méthodes de barrière (préservatif, diaphragme ou cape cervicale). ), ou l'abstinence.
• Autres conditions médicales qui, de l'avis du PI, constituent une exclusion en tant que donneur.
• Mutation de DOCK8 sur les deux allèles.

CRITÈRES D'EXCLUSION - DONATEUR APPARENTÉ NON APPARENTÉ :

a) Défaut de se qualifier en tant que donateur du NMDP.

CRITÈRES D'EXCLUSION - DONNEUR APPARENTÉ HAPLOIDENTIQUE :

• Infection par le VIH
• Hépatite B active chronique. Le donneur peut être positif pour les anticorps du noyau de l'hépatite.
• Antécédents de trouble psychiatrique qui, de l'avis de l'IP, peut compromettre le respect du protocole de transplantation, ou qui ne permet pas une prise en charge appropriée et informée
• Autres contre-indications médicales qui, de l'avis du PI, constituent une exclusion en tant que donneur. Antécédents de malignité. Cependant, les survivants du cancer qui ont suivi une thérapie potentiellement curative peuvent être considérés pour un don de cellules souches au cas par cas. Le rapport bénéfice/risque de la greffe et la possibilité de transmettre des cellules tumorales viables au moment de la greffe seront discutés avec le sujet.
• Les donneuses ne doivent pas être enceintes. La grossesse est une contre-indication absolue dans le cadre de ce protocole. Les effets de l'administration de cytokines sur un fœtus sont inconnus. Les donneurs en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Les formes efficaces de contraception comprennent un ou plusieurs des éléments suivants : dispositif intra-utérin (DIU), hormonal (pilules contraceptives, injections ou implants), ligature des trompes/hystérectomie, vasectomie du partenaire, méthodes de barrière (préservatif, diaphragme ou cape cervicale). ), ou l'abstinence.
• Mutation de DOCK8 sur les deux allèles chez un frère donneur.

Critères d'inclusion pour les entretiens familiaux :

• Parent / soignant d'un ou plusieurs sujets ayant reçu une greffe pour un déficit en DOCK8 dans cette étude.
• Receveur de greffe supérieur ou égal à 18 ans qui a subi une greffe pour un déficit en DOCK8 dans cette étude.

Remarque : Si un receveur de greffe a terminé le suivi ou a quitté l'étude pour une raison quelconque, la réinscription sera autorisée pour terminer l'entrevue.

• Doit être en mesure de donner son consentement et de signer le document de consentement éclairé.
• Capable de comprendre la langue anglaise