Estudio piloto de trasplante de células madre hematopoyéticas de intensidad reducida con deficiencia de DOCK8

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN - RECEPTOR:
• Edad de 5-35 años
• Peso mayor o igual a 12 kilogramos
• Deficiencia de DOCK8 con los dos criterios enumerados a continuación:
• Antecedentes clínicos de uno o más episodios de infección potencialmente mortal o gravemente desfigurante por organismos oportunistas, incluidas infecciones cutáneas y sinopulmonares recurrentes graves con infección bacteriana o fúngica, o infecciones virales por herpes simple, herpes zóster, molusco contagioso o virus del papiloma humano.
• Mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen DOCK8 realizadas por un laboratorio certificado por CLIA
• Disponible 10/10 o 9/10 HLA compatible con donante emparentado o no emparentado o un donante emparentado haploidéntico.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40%, preferiblemente por eco 2-D. Si el sujeto tiene evidencia radiológica de vasculitis aórtica, de la arteria renal o de la arteria coronaria, es aceptable una fracción de eyección del ventrículo izquierdo >30%.
• Pruebas de función pulmonar: FEV1 > 50 % del esperado

Nota: Para los niños que no pueden cooperar con las PFT, el criterio es: Sin evidencia de disnea en reposo, sin intolerancia al ejercicio y sin necesidad de oxigenoterapia suplementaria

• Creatinina: Sujetos: menor o igual a 2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina mayor o igual a 30 ml/min/1,73 m ^ 2. Sujetos pediátricos (
• Bilirrubina sérica total < 2,5 mg/dl; ALT y AST séricos menores o iguales a 5 veces el límite superior de lo normal.
• Potencial adecuado de acceso venoso central.
• Los sujetos, padres/tutores, representantes legalmente autorizados (LAR) o poder notarial duradero deben poder dar su consentimiento y firmar el documento de consentimiento informado.
• Estado de la enfermedad: Los sujetos con malignidad deben ser remitidos en remisión para evaluación, excepto en el caso de malignidades virales asociadas. Si un sujeto tiene una enfermedad progresiva o un donante no está disponible después de la inscripción, el sujeto será remitido nuevamente a su hematólogo-oncólogo principal para recibir tratamiento. Si este curso de acción no es lo mejor para el sujeto de acuerdo con el juicio clínico del PI/LAI, entonces el sujeto puede recibir tratamiento estándar para la enfermedad maligna en el estudio actual. Si bajo cualquiera de estas configuraciones, resulta evidente que el sujeto no podrá continuar con el trasplante, entonces debe abandonar el estudio. Receptor: a los sujetos que reciben una terapia estándar se les informará sobre la terapia, los riesgos asociados, las alternativas de beneficios de la terapia propuesta y la disponibilidad de recibir el mismo tratamiento en otro lugar, fuera de un protocolo de investigación.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - RECEPTOR:

• infección por VIH
• Hepatitis B crónica activa. El sujeto puede ser positivo para anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B. Para sujetos con un antígeno de superficie de hepatitis B positivo concomitante. El perfil de riesgo-beneficio del trasplante y la hepatitis B se discutirá con el sujeto, y el PI y el presidente del protocolo determinarán la elegibilidad.
• Historial de trastorno psiquiátrico que pueda comprometer el cumplimiento del protocolo de trasplante, o que no permita el debido consentimiento informado.
• Compromiso activo del SNC por malignidad (sujetos con citología de LCR positiva conocida o lesiones parenquimatosas visibles por TC o RM). Excepto en el caso de neoplasias malignas asociadas a virus en cuyo caso el sujeto puede beneficiarse del trasplante para controlar la malignidad.
• Embarazada o lactando. Los efectos sobre la leche materna también se desconocen y pueden ser perjudiciales para el lactante; por lo tanto, las mujeres no deben amamantar durante el intervalo desde el ingreso al estudio hasta un año después del trasplante.
• Individuos sexualmente activos capaces de quedar embarazadas que no pueden o no quieren usar formas efectivas de anticoncepción durante el tiempo inscrito en el estudio y durante 1 año después del trasplante. Las formas efectivas de anticoncepción incluyen una o más de las siguientes: dispositivo intrauterino (DIU), hormonal (píldoras, inyecciones o implantes anticonceptivos), ligadura de trompas/histerectomía, vasectomía de la pareja, métodos de barrera (condón, diafragma o capuchón cervical). ), o la abstinencia. Los hombres en el protocolo deben usar una forma eficaz de anticoncepción al ingresar al estudio y durante un año después del trasplante. Los efectos del trasplante, la radiación y los medicamentos utilizados después del trasplante pueden ser perjudiciales para el feto.
• Presencia de malignidad activa en otro sistema de órganos que no sea el sistema hematopoyético, excepto cuando esté impulsada por virus, en cuyo caso la reconstitución inmune después del trasplante puede controlar la malignidad.
• No disponible 10/10 o 9/10 HLA compatible con donante relacionado o no relacionado o donante relacionado haploidéntico.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN - DONANTE EMPAREJADO RELACIONADO:

• Los donantes relacionados compatibles en los loci HLA-A, B, C, DR y DQ mediante tipificación de alta resolución (coincidencia de antígeno/alelo 10/10) son donantes aceptables. Como alternativa, se puede utilizar un donante emparentado compatible 9/10.
• Capacidad para dar consentimiento informado; para donantes
• Edad de 2 a 60 años, y peso mayor o igual a 15 kilogramos.
• Al menos un alelo DOCK8 normal demostrado por un laboratorio certificado por CLIA.
• Acceso venoso adecuado para aféresis periférica, o consentimiento para usar un catéter venoso central temporal para aféresis, si corresponde.
• Los donantes deben ser VIH negativos, antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpos de hepatitis C negativos. Esto es para prevenir la posible transmisión de estas infecciones al receptor.
• Una donante que está amamantando debe estar dispuesta y ser capaz de interrumpir la lactancia o sustituir la alimentación con fórmula para su bebé durante el período de administración de filgrastim y durante los dos días posteriores a la dosis final. Filgrastim puede secretarse en la leche humana, aunque se desconoce su biodisponibilidad a partir de esta fuente.
• Donantes emparentados compatibles que se someterán a la recolección de médula con anestesia general. Los sujetos se someterán a una consulta de anestesia y cumplirán con los criterios de elegibilidad/inscripción.
• Los donantes emparentados compatibles cuyas células se recolectarán mediante aféresis también se someterán a la Evaluación del historial de salud del donante para determinar la elegibilidad del donante utilizando los criterios DTM estándar en la Clínica de aféresis de Dowling por personal capacitado en la Sección de servicios de sangre para sujetos adultos y preguntas apropiadas para la edad cuando se indique. para temas pediátricos. Se determinará la fracción CD34+.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN - DONANTE NO EMPAREJADO:

• Donante no emparentado compatible en 10/10 o 9/10 loci HLA-A, B, C, DR y DQ mediante tipificación de alta resolución.
• La evaluación de los donantes se realizará de acuerdo con las Políticas y Procedimientos Estándar del NMDP existentes. Criterios generales de inclusión de donantes especificados en los Estándares del NMDP.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN - DONANTE PARENTADO HAPLOIDÉNTICO:

• Un donante haploidéntico que comparte un haplotipo en común con el receptor, de modo que la compatibilidad HLA será un mínimo de 5 de 10 loci HLA coincidentes. Los loci HLA que se probarán serán HLA A, B, Cw, DRB1 y DQB1. Es deseable un número mínimo de desajustes; sin embargo, si hay varias opciones disponibles, la selección de un donante se basará en los loci donde se produce el desajuste y la importancia relativa de su función inmunológica potencial. Los pares de donante-receptor inicialmente se tipificarán molecularmente para proporcionar una tipificación de baja resolución (nivel de antígeno) para ayudar en la selección del donante potencial. Tras la revisión del patrón de herencia familiar, un miembro calificado del personal de HLA revisará la herencia de haplotipos. Se realizará una tipificación de alta resolución (alelo-nivel). La selección final de un donante se realizará en consulta con los médicos del NCI y el personal calificado de HLA. Si hay disponible más de un donante relacionado haploidéntico, evaluaremos a cada donante individualmente de acuerdo con su salud general, compatibilidad ABO, CMV, etc. para seleccionar al donante.
• Edad de 4 a 60 años y peso mayor o igual a 15 kilogramos.
• Al menos un alelo DOCK8 normal demostrado por un laboratorio certificado por CLIA en un hermano donante.
• Sin antecedentes de infecciones oportunistas potencialmente mortales
• Acceso venoso adecuado para aféresis periférica, o consentimiento para usar un catéter venoso central temporal para aféresis (si corresponde).
• Los donantes deben ser VIH negativos, antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpos de hepatitis C negativos. Esto es para prevenir la posible transmisión de estas infecciones al receptor.
• Los donantes haploidénticos se someterán a la recolección de médula con anestesia general. Los sujetos se someterán a una consulta de anestesia y cumplirán con los criterios de elegibilidad/inscripción. Se determinará la fracción CD34+.
• Los sujetos también se someterán a la Evaluación del historial de salud del donante para determinar la elegibilidad del donante utilizando los criterios estándar de DTM en la Clínica de aféresis de Dowling por personal calificado en la Sección de servicios de sangre para sujetos adultos y preguntas apropiadas para la edad cuando esté indicado para sujetos pediátricos.
• Los donantes emparentados adultos serían preferibles a los donantes emparentados menores de edad.
• Los sujetos se someterán a una evaluación de seguimiento dentro de 1 semana de la donación.

DONANTE EMPAREJADO CON CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

• Antecedentes de infecciones virales cutáneas graves por herpes simple, herpes zoster o molusco contagioso.
• infección por VIH
• Hepatitis B activa crónica. El donante puede ser positivo para anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis.
• Otras contraindicaciones médicas para la donación de células madre (es decir, aterosclerosis severa, enfermedad autoinmune, iritis o epiescleritis, trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular).
• Antecedentes de malignidad previa. Sin embargo, los sobrevivientes de cáncer que se han sometido a una terapia potencialmente curativa pueden ser considerados para la donación de células madre caso por caso. Se discutirá con el sujeto el riesgo/beneficio del trasplante y la posibilidad de transmitir células tumorales viables en el momento del trasplante.
• Las donantes no deben estar embarazadas. El embarazo es una contraindicación absoluta según este protocolo. Se desconocen los efectos de la administración de citoquinas en un feto. Las donantes en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz. Las formas efectivas de anticoncepción incluyen una o más de las siguientes: dispositivo intrauterino (DIU), hormonal (píldoras, inyecciones o implantes anticonceptivos), ligadura de trompas/histerectomía, vasectomía de la pareja, métodos de barrera (condón, diafragma o capuchón cervical). ), o la abstinencia.
• Otras condiciones médicas que a juicio del IP constituyan exclusión como donante.
• Mutación de DOCK8 en ambos alelos.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - DONANTE NO EMPAREJADO:

a) No calificar como donante del NMDP.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - DONANTE PARENTADO HAPLOIDÉNTICO:

• infección por VIH
• Hepatitis B activa crónica. El donante puede ser positivo para anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis.
• Antecedentes de trastorno psiquiátrico que a juicio del IP pueda comprometer el cumplimiento del protocolo de trasplante, o que no permita una adecuada evaluación informada.
• Otras contraindicaciones médicas que a juicio del IP constituyan exclusión como donante. Antecedentes de malignidad previa. Sin embargo, los sobrevivientes de cáncer que se han sometido a una terapia potencialmente curativa pueden ser considerados para la donación de células madre caso por caso. Se discutirá con el sujeto el riesgo/beneficio del trasplante y la posibilidad de transmitir células tumorales viables en el momento del trasplante.
• Las donantes no deben estar embarazadas. El embarazo es una contraindicación absoluta según este protocolo. Se desconocen los efectos de la administración de citoquinas en un feto. Las donantes en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz. Las formas efectivas de anticoncepción incluyen una o más de las siguientes: dispositivo intrauterino (DIU), hormonal (píldoras, inyecciones o implantes anticonceptivos), ligadura de trompas/histerectomía, vasectomía de la pareja, métodos de barrera (condón, diafragma o capuchón cervical). ), o la abstinencia.
• Mutación de DOCK8 en ambos alelos en un hermano donante.

Criterios de inclusión para entrevistas familiares:

• Padre/cuidador de un sujeto que recibió un trasplante por deficiencia de DOCK8 en este estudio.
• Receptor de trasplante mayor o igual a 18 años que se ha sometido a un trasplante por deficiencia de DOCK8 en este estudio.

Nota: Si un receptor de trasplante completó el seguimiento o abandonó el estudio por cualquier motivo, se permitirá la reinscripción para completar la entrevista.

• Debe ser capaz de dar su consentimiento y firmar el documento de consentimiento informado.
• Capaz de entender el idioma inglés