Studio pilota sul trapianto di cellule staminali ematopoietiche a intensità ridotta del deficit di DOCK8

• CRITERI DI INCLUSIONE - DESTINATARI:
• Età di 5-35 anni
• Peso maggiore o uguale a 12 chilogrammi
• Carenza di DOCK8 con i due criteri elencati di seguito:
• Storia clinica di uno o più episodi di infezione pericolosa per la vita o gravemente deturpante da microrganismi opportunisti, comprese gravi infezioni cutanee e sinopolmonari ricorrenti con infezione batterica o fungina o infezioni virali da herpes simplex, herpes zoster, mollusco contagioso o virus del papilloma umano.
• Mutazioni omozigoti o eterozigoti composte nel gene DOCK8 eseguite da un laboratorio certificato CLIA
• Disponibile donatore correlato o non correlato HLA 10/10 o 9/10 o un donatore correlato aploidentico.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra > 40%, preferibilmente mediante ecografia 2D. Se il soggetto ha evidenza radiologica di vasculite aortica, dell'arteria renale o coronarica, è accettabile una frazione di eiezione ventricolare sinistra >30%.
• Test di funzionalità polmonare: FEV1 > 50% del previsto

Nota: per i bambini che non sono in grado di collaborare per PFT, il criterio è: nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio e nessuna necessità di ossigenoterapia supplementare

• Creatinina: Soggetti: minore o uguale a 2,0 mg/dl o clearance della creatinina maggiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m^2. Soggetti pediatrici (
• Bilirubina totale sierica < 2,5 mg/dl; ALT e AST sieriche inferiori o uguali a 5 volte il limite superiore della norma.
• Adeguato potenziale di accesso venoso centrale.
• I soggetti, i genitori/tutori, i rappresentanti legalmente autorizzati (LAR) o le procure permanenti devono essere in grado di dare il consenso e firmare il documento di consenso informato
• Stato della malattia: i soggetti con tumore maligno devono essere inviati in remissione per la valutazione, tranne nel caso di tumori maligni associati a virus. Se un soggetto ha una malattia progressiva o un donatore non è disponibile dopo l'arruolamento, il soggetto verrà rinviato al proprio ematologo-oncologo primario per il trattamento. Se questa linea d'azione non è nel migliore interesse del soggetto secondo il giudizio clinico del PI/LAI, allora il soggetto può ricevere un trattamento standard per la malattia maligna nell'ambito del presente studio. Se in uno di questi contesti diventa evidente che il soggetto non sarà in grado di procedere al trapianto, allora deve interrompere lo studio. I destinatari-Soggetti che ricevono una terapia standard verranno informati della terapia, dei rischi associati, dei benefici alternativi della terapia proposta e della disponibilità a ricevere lo stesso trattamento altrove, al di fuori di un protocollo di ricerca.

CRITERI DI ESCLUSIONE - DESTINATARIO:

• Infezione da HIV.
• Epatite cronica attiva B. Il soggetto può essere positivo per gli anticorpi core dell'epatite B. Per soggetti con concomitante antigene di superficie positivo dell'epatite B. Il profilo rischio-beneficio del trapianto e dell'epatite B sarà discusso con il soggetto e l'ammissibilità determinata dal PI e dal presidente del protocollo
• Storia di disturbo psichiatrico che può compromettere la conformità al protocollo di trapianto o che non consente un consenso informato appropriato.
• Coinvolgimento attivo del SNC per malignità (soggetti con citologia CSF positiva nota o lesioni parenchimali visibili alla TC o alla RM). Tranne nel caso di tumori maligni associati a virus, nel qual caso il soggetto può beneficiare del trapianto per controllare il tumore maligno.
• Incinta o in allattamento. Anche gli effetti sul latte materno sono sconosciuti e possono essere dannosi per il lattante; pertanto, le donne non devono allattare al seno durante l'intervallo dall'ingresso nello studio a un anno dopo il trapianto.
• Soggetti sessualmente attivi in ​​grado di rimanere incinta che non sono in grado o non vogliono utilizzare una o più forme efficaci di contraccezione durante il periodo arruolato nello studio e per 1 anno dopo il trapianto. Forme efficaci di contraccezione includono uno o più dei seguenti: dispositivo intrauterino (IUD), ormonale (pillole anticoncezionali, iniezioni o impianti), legatura delle tube/isterectomia, vasectomia del partner, metodi di barriera (preservativo, diaframma o cappuccio cervicale ), o l'astinenza. I maschi sul protocollo devono utilizzare una forma efficace di contraccezione all'ingresso nello studio e per un anno dopo il trapianto. Gli effetti del trapianto, delle radiazioni e dei farmaci usati dopo il trapianto possono essere dannosi per il feto.
• Presenza di tumore maligno attivo in un altro sistema di organi diverso dal sistema ematopoietico, tranne quando guidato da virus, nel qual caso la ricostituzione immunitaria dopo il trapianto può controllare il tumore maligno.
• Nessun donatore disponibile correlato o non correlato HLA 10/10 o 9/10 o donatore correlato aploidentico.

CRITERI DI INCLUSIONE - DONATORE CORRELATO ABBINATO:

• I donatori correlati abbinati ai loci HLA-A, B, C, DR e DQ mediante tipizzazione ad alta risoluzione (corrispondenza antigene/allele 10/10) sono donatori accettabili. In alternativa, è possibile utilizzare un donatore correlato 9/10 compatibile.
• Capacità di dare il consenso informato; per i donatori
• Età 2-60 anni e peso maggiore o uguale a 15 chilogrammi.
• Almeno un normale allele DOCK8 dimostrato da un laboratorio certificato CLIA.
• Accesso venoso adeguato per l'aferesi periferica o consenso all'uso di un catetere venoso centrale temporaneo per l'aferesi, se applicabile.
• I donatori devono essere HIV negativi, negativi all'antigene di superficie dell'epatite B e negativi agli anticorpi dell'epatite C. Questo per prevenire la possibile trasmissione di queste infezioni al ricevente.
• Una donatrice che sta allattando deve essere disposta e in grado di interrompere l'allattamento al seno o sostituire l'alimentazione artificiale per il suo bambino durante il periodo di somministrazione di filgrastim e per i due giorni successivi alla dose finale. Il filgrastim può essere secreto nel latte materno, sebbene la sua biodisponibilità da questa fonte non sia nota.
• Donatori correlati abbinati che verranno sottoposti a prelievo di midollo con anestesia generale. I soggetti saranno sottoposti a consultazione di anestesia e soddisferanno i criteri di ammissibilità/iscrizione.
• I donatori correlati abbinati che riceveranno le loro cellule raccolte tramite aferesi saranno sottoposti anche allo screening della storia sanitaria del donatore per determinare l'idoneità del donatore utilizzando i criteri DTM standard nella Dowling Apheresis Clinic da parte di personale qualificato nella sezione Servizi ematici per soggetti adulti e domande adeguate all'età quando indicato per soggetti pediatrici. Verrà determinata la frazione CD34+.

CRITERI DI INCLUSIONE - DONATORE NON CONNESSO COMPATIBILE:

• Donatore non imparentato abbinato a loci HLA-A, B, C, DR e DQ 10/10 o 9/10 mediante tipizzazione ad alta risoluzione.
• La valutazione dei donatori deve essere conforme alle politiche e procedure standard NMDP esistenti. Criteri generali di inclusione dei donatori specificati negli standard NMDP.

CRITERI DI INCLUSIONE - DONATORE CORRELATO APLOIDENTICO:

• Un donatore aploidentico che condivide un aplotipo in comune con il ricevente in modo tale che la compatibilità HLA sia un minimo di 5 loci HLA su 10 corrispondenti. I loci HLA da testare saranno HLA A, B, Cw, DRB1 e DQB1. È auspicabile un numero minimo di discrepanze; tuttavia, se sono disponibili diverse opzioni, la selezione di un donatore si baserà sui loci in cui si verifica il mismatch e sull'importanza relativa della sua potenziale funzione immunologica. Le coppie donatore-ricevente saranno inizialmente tipizzate molecolarmente per fornire una tipizzazione a bassa risoluzione (livello di antigene) per aiutare nella selezione del potenziale donatore. Dopo aver esaminato il modello di ereditarietà familiare, un membro del personale HLA qualificato esaminerà l'ereditarietà dell'aplotipo. Verrà eseguita la tipizzazione ad alta risoluzione (a livello di allele). La selezione finale di un donatore avverrà in consultazione con i medici dell'NCI e il personale HLA qualificato. Se è disponibile più di un donatore correlato aploidentico, valuteremo ogni donatore individualmente in base alla salute generale, corrispondenza ABO, CMV, ecc. per selezionare il donatore
• Età 4-60 anni e peso maggiore o uguale a 15 chilogrammi.
• Almeno un normale allele DOCK8 dimostrato da un laboratorio certificato CLIA in un donatore di pari livello.
• Nessuna storia di infezioni opportunistiche pericolose per la vita
• Accesso venoso adeguato per l'aferesi periferica o consenso all'uso di un catetere venoso centrale temporaneo per l'aferesi (se applicabile).
• I donatori devono essere HIV negativi, negativi all'antigene di superficie dell'epatite B e negativi agli anticorpi dell'epatite C. Questo per prevenire la possibile trasmissione di queste infezioni al ricevente.
• I donatori aploidentici saranno sottoposti a prelievo di midollo in anestesia generale. I soggetti saranno sottoposti a consultazione di anestesia e soddisferanno i criteri di ammissibilità/iscrizione. Verrà determinata la frazione CD34+.
• I soggetti saranno inoltre sottoposti alla schermata della storia sanitaria del donatore per determinare l'idoneità del donatore utilizzando i criteri DTM standard nella Dowling Apheresis Clinic da parte di personale qualificato nella sezione Servizi ematici per soggetti adulti e domande adeguate all'età quando indicato per soggetti pediatrici.
• I donatori consanguinei adulti sarebbero preferiti ai donatori consanguinei minorenni.
• I soggetti saranno sottoposti a valutazione di follow-up entro 1 settimana dalla donazione.

CRITERI DI ESCLUSIONE-DONATORE CORRELATO CORRISPONDENTE:

• Storia di gravi infezioni virali cutanee con herpes simplex, herpes zoster o mollusco contagioso.
• Infezione da HIV
• Epatite cronica attiva B. Il donatore può essere positivo per gli anticorpi core dell'epatite.
• Altre controindicazioni mediche alla donazione di cellule staminali (es. grave aterosclerosi, malattia autoimmune, irite o episclerite, trombosi venosa profonda, accidente cerebrovascolare).
• Storia di precedente malignità. Tuttavia, i sopravvissuti al cancro che hanno subito una terapia potenzialmente curativa possono essere presi in considerazione per la donazione di cellule staminali caso per caso. Verranno discussi con il soggetto il rischio/beneficio del trapianto e la possibilità di trasmettere cellule tumorali vitali al momento del trapianto.
• Le donatrici non devono essere in stato di gravidanza. La gravidanza è una controindicazione assoluta ai sensi di questo protocollo. Gli effetti della somministrazione di citochine su un feto non sono noti. Le donatrici in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace. Forme efficaci di contraccezione includono uno o più dei seguenti: dispositivo intrauterino (IUD), ormonale (pillole anticoncezionali, iniezioni o impianti), legatura delle tube/isterectomia, vasectomia del partner, metodi di barriera (preservativo, diaframma o cappuccio cervicale ), o l'astinenza.
• Altre condizioni mediche che a giudizio del PI costituiscono esclusione come donatore.
• Mutazione di DOCK8 su entrambi gli alleli.

CRITERI DI ESCLUSIONE - DONATORE COMPATIBILE NON CONNESSO:

a) Mancata qualificazione come donatore NMDP.

CRITERI DI ESCLUSIONE - DONATORE CORRELATO APLOIDENTICO:

• Infezione da HIV
• Epatite cronica attiva B. Il donatore può essere positivo per gli anticorpi core dell'epatite.
• Anamnesi di disturbo psichiatrico che a giudizio del PI possa compromettere la compliance al protocollo di trapianto, o che non consenta un adeguato
• Altre controindicazioni mediche che a giudizio del PI costituiscono esclusione come donatore. Storia di precedente malignità. Tuttavia, i sopravvissuti al cancro che hanno subito una terapia potenzialmente curativa possono essere presi in considerazione per la donazione di cellule staminali caso per caso. Verranno discussi con il soggetto il rischio/beneficio del trapianto e la possibilità di trasmettere cellule tumorali vitali al momento del trapianto.
• Le donatrici non devono essere in stato di gravidanza. La gravidanza è una controindicazione assoluta ai sensi di questo protocollo. Gli effetti della somministrazione di citochine su un feto non sono noti. Le donatrici in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace. Forme efficaci di contraccezione includono uno o più dei seguenti: dispositivo intrauterino (IUD), ormonale (pillole anticoncezionali, iniezioni o impianti), legatura delle tube/isterectomia, vasectomia del partner, metodi di barriera (preservativo, diaframma o cappuccio cervicale ), o l'astinenza.
• Mutazione di DOCK8 su entrambi gli alleli in un donatore di pari livello.

Criteri di inclusione per i colloqui familiari:

• Genitore/caregiver di uno o più soggetti che hanno ricevuto un trapianto per carenza di DOCK8 in questo studio.
• Destinatario del trapianto maggiore o uguale a 18 anni che ha subito un trapianto per carenza di DOCK8 in questo studio.

Nota: se un ricevente di trapianto ha completato il follow-up o è uscito dallo studio per qualsiasi motivo, sarà consentito ripetere l'arruolamento per completare il colloquio.

• Deve essere in grado di prestare il consenso e firmare il documento di consenso informato.
• In grado di comprendere la lingua inglese