DOCK8 缺陷的低强度造血干细胞移植的初步研究

• 纳入标准 - 收件人：
• 5-35岁
• 重量大于等于12公斤
• 具有以下两个标准的 DOCK8 缺陷：
• 一次或多次危及生命或严重毁容的机会性生物感染的临床病史，包括严重复发性皮肤和鼻窦肺感染细菌或真菌感染，或病毒感染单纯疱疹、带状疱疹、传染性软疣或人乳头瘤病毒。
• 由 CLIA 认证实验室进行的 DOCK8 基因纯合子或复合杂合子突变
• 可用的 10/10 或 9/10 HLA 匹配的相关或无关供体或半相合相关供体。
• 左心室射血分数 > 40%，最好通过 2-D 回波。 如果受试者有主动脉、肾动脉或冠状动脉血管炎的放射学证据，则左心室射血分数 >30% 是可以接受的。
• 肺功能测试：FEV1 > 预期值的 50%

注：对于PFT不能配合的患儿，标准是：无静息呼吸困难证据，无运动不耐受，无吸氧需求

• 肌酐：受试者：小于或等于 2.0 mg/dl 或肌酐清除率大于或等于 30 ml/min/1.73 米^2。 儿科（
• 血清总胆红素 < 2.5 mg/dl；血清 ALT 和 AST 小于或等于正常值上限的 5 倍。
• 足够的中心静脉通路潜力。
• 受试者、父母/监护人、合法授权代表 (LAR) 或持久授权书必须能够表示同意并签署知情同意书
• 疾病状态：患有恶性肿瘤的受试者将转诊至缓解期以进行评估，病毒相关恶性肿瘤除外。 如果受试者患有进行性疾病或在入组后无法获得供体，则该受试者将被转回他们的主要血液科医生-肿瘤科医生处进行治疗。 如果根据 PI/LAI 的临床判断，该行动方案不符合受试者的最佳利益，则受试者可能会接受当前研究下恶性疾病的标准治疗。 如果在这些设置中的任何一个下，很明显受试者将无法进行移植，那么他/她必须停止研究。 接受标准治疗的接受者受试者将被告知治疗、相关风险、拟议治疗的益处替代方案，以及在研究方案之外的其他地方接受相同治疗的可能性。

排除标准 - 收件人：

• 艾滋病毒感染。
• 慢性活动性乙型肝炎。受试者可能是乙型肝炎核心抗体阳性。 对于伴有乙型肝炎表面抗原阳性的受试者。 将与受试者讨论移植和乙型肝炎的风险效益概况，资格由 PI 和方案主席确定
• 精神疾病史可能会影响对移植方案的依从性，或者不允许适当的知情同意。
• 恶性肿瘤引起的活动性 CNS 受累（具有已知阳性 CSF 细胞学或 CT 或 MRI 可见的实质病变的受试者）。 除非在病毒相关恶性肿瘤的情况下，在这种情况下受试者可能受益于移植以控制恶性肿瘤。
• 怀孕或哺乳期。 对母乳的影响也是未知的，可能对婴儿有害；因此，女性不应在研究开始至移植后一年期间进行母乳喂养。
• 能够怀孕但不能或不愿在参加研究期间和移植后 1 年内使用有效避孕措施的性活跃个体。 有效的避孕方式包括以下一种或多种：宫内节育器 (IUD)、激素（避孕药、注射剂或植入物）、输卵管结扎/子宫切除术、伴侣输精管切除术、屏障避孕法（避孕套、隔膜或宫颈帽), 或禁欲。 协议中的男性必须在研究开始时和移植后一年内使用有效的避孕方式。 移植的影响、辐射和移植后使用的药物可能对胎儿有害。
• 除造血系统外，其他器官系统存在活动性恶性肿瘤，除非由病毒驱动，在这种情况下，移植后的免疫重建可能会控制恶性肿瘤。
• 没有可用的 10/10 或 9/10 HLA 匹配的相关或无关供体或半相合相关供体。

纳入标准 - 匹配的相关捐赠者：

• 通过高分辨率分型（10/10 抗原/等位基因匹配）在 HLA-A、B、C、DR 和 DQ 位点匹配的相关供体是可接受的供体。 或者，可以使用 9/10 匹配的相关供体。
• 给予知情同意的能力；对于捐助者
• 年龄2-60岁，体重大于或等于15公斤。
• 至少有一个由 CLIA 认证实验室证明的正常 DOCK8 等位基因。
• 足够的静脉通路用于外周单采术，或同意使用临时中心静脉导管进行单采术（如果适用）。
• 捐赠者必须是 HIV 阴性、乙型肝炎表面抗原阴性和丙型肝炎抗体阴性。 这是为了防止可能将这些感染传播给接受者。
• 哺乳期供体必须愿意和能够在非格司亭给药期间和末次给药后两天中断母乳喂养或替代配方奶喂养她的婴儿。 非格司亭可能被分泌到人乳中，虽然不知道它从这个来源的生物利用度。
• 匹配的相关供体将在全身麻醉下进行骨髓采集。 受试者将接受麻醉咨询，并符合资格/登记标准。
• 将通过单采术收集细胞的匹配相关供体也将接受供体健康史筛查，以确定供体资格，由血液服务科的熟练工作人员在 Dowling 单采术诊所使用标准 DTM 标准确定供体资格，并在需要时进行适合年龄的提问对于儿科科目。 将确定 CD34+ 分数。

纳入标准 - 匹配的无关捐赠者：

• 通过高分辨率分型，无关供体在 10/10 或 9/10 HLA-A、B、C、DR 和 DQ 位点匹配。
• 捐助者的评估应符合现有的 NMDP 标准政策和程序。 NMDP 标准中规定的一般捐助者纳入标准。

纳入标准 - 单倍体相合相关供体：

• 与接受者共享一个共同单倍型的单倍相合供体，因此 HLA 相容性至少为 10 个 HLA 位点中的 5 个匹配。 要测试的 HLA 基因座将是 HLA A、B、Cw、DRB1 和 DQB1。 最少数量的不匹配是可取的；然而，如果有多种选择，供体的选择将基于发生错配的基因座及其潜在免疫功能的相对重要性。 最初将对供体-受体对进行分子分型，以提供低分辨率分型（抗原水平），以帮助选择潜在的供体。 在审查家族遗传模式后，合格的 HLA 工作人员将审查单倍型遗传。 将执行高分辨率（等位基因水平）分型。 捐赠者的最终选择将与 NCI 医生和合格的 HLA 人员协商。 如果有超过一名半相合相关供体可用，我们将根据整体健康状况、ABO匹配、CMV等对每位供体进行单独评估，以选择供体
• 年龄4-60岁，体重大于或等于15公斤。
• 至少一个正常的 DOCK8 等位基因由 CLIA 认证的实验室在同胞供体中证明。
• 无危及生命的机会性感染史
• 为外周单采术提供足够的静脉通路，或同意使用临时中心静脉导管进行单采术（如果适用）。
• 捐赠者必须是 HIV 阴性、乙型肝炎表面抗原阴性和丙型肝炎抗体阴性。 这是为了防止可能将这些感染传播给接受者。
• 单倍相合供体将在全身麻醉下进行骨髓采集。 受试者将接受麻醉咨询，并符合资格/登记标准。 将确定 CD34+ 分数。
• 受试者还将接受供血者健康史筛查，以确定供血者是否合格，使用 Dowling Apheresis Clinic 的标准 DTM 标准，由血液服务科的熟练工作人员对成人受试者进行评估，并在指示儿科受试者时进行适合年龄的提问。
• 与未成年人相关的捐赠者相比，成人相关捐赠者更受青睐。
• 受试者将在捐赠后 1 周内接受后续评估。

排除标准匹配的相关捐赠者：

• 单纯疱疹、带状疱疹或传染性软疣的严重皮肤病毒感染史。
• 艾滋病毒感染
• 慢性活动性乙型肝炎。供体可能是肝炎核心抗体阳性。
• 干细胞捐赠的其他医学禁忌症（即 严重的动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、虹膜炎或巩膜外层炎、深静脉血栓形成、脑血管意外）。
• 既往恶性肿瘤史。 但是，可能会根据具体情况考虑对接受过潜在治愈性治疗的癌症幸存者进行干细胞捐赠。 将与受试者讨论移植的风险/益处以及在移植时传播活肿瘤细胞的可能性。
• 捐赠者不得怀孕。 根据该协议，怀孕是绝对禁忌症。 细胞因子给药对胎儿的影响尚不清楚。 有生育能力的捐赠者必须使用有效的避孕方法。 有效的避孕方式包括以下一种或多种：宫内节育器 (IUD)、激素（避孕药、注射剂或植入物）、输卵管结扎/子宫切除术、伴侣输精管切除术、屏障避孕法（避孕套、隔膜或宫颈帽), 或禁欲。
• PI 认为构成捐献者排斥的其他医疗状况。
• 两个等位基因上的 DOCK8 突变。

排除标准 - 匹配的无关捐赠者：

a) 没有资格成为 NMDP 捐助者。

排除标准 - 单倍体相合相关供体：

• 艾滋病毒感染
• 慢性活动性乙型肝炎。供体可能是肝炎核心抗体阳性。
• PI 认为可能会影响对移植方案的依从性或不允许适当知情的精神疾病史
• PI 认为构成捐献者排斥的其他医学禁忌症。 既往恶性肿瘤史。 但是，可能会根据具体情况考虑对接受过潜在治愈性治疗的癌症幸存者进行干细胞捐赠。 将与受试者讨论移植的风险/益处以及在移植时传播活肿瘤细胞的可能性。
• 捐赠者不得怀孕。 根据该协议，怀孕是绝对禁忌症。 细胞因子给药对胎儿的影响尚不清楚。 有生育能力的捐赠者必须使用有效的避孕方法。 有效的避孕方式包括以下一种或多种：宫内节育器 (IUD)、激素（避孕药、注射剂或植入物）、输卵管结扎/子宫切除术、伴侣输精管切除术、屏障避孕法（避孕套、隔膜或宫颈帽), 或禁欲。
• 同胞供体两个等位基因上的 DOCK8 突变。

家庭访谈的纳入标准：

• 在本研究中接受 DOCK8 缺陷移植的受试者的父母/看护人。
• 大于或等于 18 岁的移植接受者在本研究中因 DOCK8 缺陷接受了移植。

注意：如果移植接受者已完成随访或因任何原因退出研究，将允许重新注册以完成访谈。

• 必须能够给予同意并签署知情同意书。
• 能够听懂英语