Pilotstudie zur hämatopoetischen Stammzelltransplantation mit reduzierter Intensität bei DOCK8-Mangel

• EINSCHLUSSKRITERIEN - EMPFÄNGER:
• Alter von 5-35 Jahren
• Gewicht größer oder gleich 12 kg
• DOCK8-Mangel mit den beiden unten aufgeführten Kriterien:
• Klinische Vorgeschichte von einer oder mehreren Episoden einer lebensbedrohlichen oder stark entstellenden Infektion mit opportunistischen Organismen, einschließlich schwerer rezidivierender Haut- und Sinopulmonalinfektionen mit bakterieller oder Pilzinfektion oder Virusinfektionen mit Herpes simplex, Herpes zoster, Molluscum contagiosum oder humanem Papillomavirus.
• Homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Mutationen im DOCK8-Gen, durchgeführt von einem CLIA-zertifizierten Labor
• Verfügbar 10/10 oder 9/10 HLA-abgestimmter verwandter oder nicht verwandter Spender oder ein haploidentischer verwandter Spender.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 40 %, vorzugsweise durch 2-D-Echo. Wenn der Proband radiologische Hinweise auf eine Aorten-, Nierenarterien- oder Koronararterien-Vaskulitis hat, ist eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 30 % akzeptabel.
• Lungenfunktionstests: FEV1 > 50 % des erwarteten Wertes

Hinweis: Für Kinder, die bei PFTs nicht kooperieren können, lautet das Kriterium: Keine Hinweise auf Dyspnoe in Ruhe, keine Belastungsintoleranz und keine Notwendigkeit einer zusätzlichen Sauerstofftherapie

• Kreatinin: Probanden: kleiner oder gleich 2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance größer oder gleich 30 ml/min/1,73 m^2. Pädiatrische Fächer (
• Gesamtbilirubin im Serum < 2,5 mg/dl; Serum-ALT und AST kleiner oder gleich dem 5-fachen der oberen Normgrenze.
• Ausreichendes zentralvenöses Zugangspotential.
• Probanden, Eltern/Erziehungsberechtigte, gesetzlich bevollmächtigte Vertreter (LAR) oder dauerhafte Vollmachten müssen in der Lage sein, ihre Einwilligung zu erteilen und das Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen
• Krankheitsstatus: Personen mit Malignität sind in Remission zur Beurteilung zu überweisen, außer im Fall von viral assoziierten Malignomen. Sollte ein Proband eine fortschreitende Krankheit haben oder ein Spender nach der Registrierung nicht verfügbar sein, wird der Proband zur Behandlung an seinen primären Hämatologen-Onkologen zurückverwiesen. Wenn diese Vorgehensweise nach dem klinischen Urteil des PI/LAI nicht im besten Interesse des Probanden ist, kann der Proband im Rahmen der aktuellen Studie eine Standardbehandlung für die bösartige Erkrankung erhalten. Wenn sich in einer dieser Situationen herausstellt, dass der Proband nicht in der Lage sein wird, mit der Transplantation fortzufahren, muss er/sie die Studie abbrechen. Empfänger-Subjekte, die eine Standardtherapie erhalten, werden über die Therapie, die damit verbundenen Risiken, Vorteile, Alternativen der vorgeschlagenen Therapie und die Möglichkeit informiert, die gleiche Behandlung anderswo außerhalb eines Forschungsprotokolls zu erhalten.

AUSSCHLUSSKRITERIEN - EMPFÄNGER:

• HIV infektion.
• Chronisch aktive Hepatitis B. Das Subjekt kann positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper sein. Für Patienten mit gleichzeitig positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen. Das Risiko-Nutzen-Profil von Transplantation und Hepatitis B wird mit dem Probanden besprochen, und die Eignung wird vom PI und dem Protokollvorsitzenden bestimmt
• Vorgeschichte einer psychiatrischen Störung, die die Einhaltung des Transplantationsprotokolls beeinträchtigen kann oder die keine angemessene Einverständniserklärung ermöglicht.
• Aktive ZNS-Beteiligung durch Malignität (Personen mit bekannter positiver CSF-Zytologie oder parenchymalen Läsionen, die durch CT oder MRT sichtbar sind). Außer im Fall von viral assoziierten Malignomen, in denen das Subjekt von der Transplantation profitieren kann, um die Malignität zu kontrollieren.
• Schwanger oder stillend. Die Auswirkungen auf die Muttermilch sind ebenfalls unbekannt und können für den Säugling schädlich sein; Daher sollten Frauen in der Zeit vom Studieneintritt bis zu einem Jahr nach der Transplantation nicht stillen.
• Sexuell aktive Personen, die schwanger werden können und nicht in der Lage oder nicht bereit sind, während der Studienzeit und für 1 Jahr nach der Transplantation wirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden. Zu den wirksamen Formen der Empfängnisverhütung gehören eine oder mehrere der folgenden Methoden: Intrauterinpessar (IUP), hormonelle (Antibabypille, Injektionen oder Implantate), Tubenligatur/Hysterektomie, Vasektomie des Partners, Barrieremethoden (Kondom, Diaphragma oder Portiokappe). ) oder Abstinenz. Männer im Protokoll müssen bei Studieneintritt und für ein Jahr nach der Transplantation eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden. Die Auswirkungen der Transplantation, der Bestrahlung und der nach der Transplantation verwendeten Medikamente können für einen Fötus schädlich sein.
• Vorhandensein einer aktiven Malignität in einem anderen Organsystem als dem hämatopoetischen System, außer wenn es durch Viren getrieben wird, in diesem Fall kann die Immunrekonstitution nach der Transplantation die Malignität kontrollieren.
• Kein verfügbarer 10/10 oder 9/10 HLA-übereinstimmender verwandter oder nicht verwandter Spender oder haploidentischer verwandter Spender.

EINSCHLUSSKRITERIEN – PASSENDER VERWANDTER SPENDER:

• Verwandte Spender, die an den HLA-A-, B-, C-, DR- und DQ-Loci durch hochauflösende Typisierung (10/10 Antigen/Allel-Übereinstimmung) übereinstimmen, sind akzeptable Spender. Alternativ kann ein 9/10 passender verwandter Spender verwendet werden.
• Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben; für Spender
• Alter zwischen 2 und 60 Jahren und einem Gewicht von mindestens 15 kg.
• Mindestens ein normales DOCK8-Allel, nachgewiesen durch ein CLIA-zertifiziertes Labor.
• Adäquater venöser Zugang für die periphere Apherese oder Zustimmung zur Verwendung eines temporären zentralen Venenkatheters für die Apherese, falls zutreffend.
• Spender müssen HIV-negativ, Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ und Hepatitis-C-Antikörper-negativ sein. Dadurch soll eine mögliche Übertragung dieser Infektionen auf den Empfänger verhindert werden.
• Eine stillende Spenderin muss bereit und in der Lage sein, das Stillen zu unterbrechen oder die Säuglingsnahrung für ihren Säugling während der Dauer der Filgrastim-Verabreichung und für zwei Tage nach der letzten Dosis zu ersetzen. Filgrastim kann in die Muttermilch übergehen, obwohl seine Bioverfügbarkeit aus dieser Quelle nicht bekannt ist.
• Passende verwandte Spender, die sich einer Markentnahme unter Vollnarkose unterziehen. Die Probanden werden einer Anästhesieberatung unterzogen und erfüllen die Kriterien für die Eignung/Einschreibung.
• Passende verwandte Spender, deren Zellen per Apherese entnommen werden, werden auch dem Spender-Gesundheitsanamnese-Screening unterzogen, um die Spendereignung anhand von Standard-DTM-Kriterien in der Dowling Apheresis Clinic durch qualifiziertes Personal in der Blutversorgungsabteilung für erwachsene Probanden und altersgerechte Befragung zu bestimmen, wenn dies angezeigt ist für pädiatrische Fächer. Die CD34+ Fraktion wird bestimmt.

EINSCHLUSSKRITERIEN – PASSENDER UNVERWANDTER SPENDER:

• Nicht verwandter Spender, der bei 10/10 oder 9/10 HLA-A-, B-, C-, DR- und DQ-Loci durch Typisierung mit hoher Auflösung abgeglichen wurde.
• Die Bewertung der Spender muss in Übereinstimmung mit den bestehenden NMDP-Standardrichtlinien und -verfahren erfolgen. Allgemeine Einschlusskriterien für Spender, die in den NMDP-Standards festgelegt sind.

EINSCHLUSSKRITERIEN – HAPLOIDENTISCHER VERWANDTER SPENDER:

• Ein haploidentischer Spender, der einen Haplotyp mit dem Empfänger gemeinsam hat, so dass die HLA-Kompatibilität bei mindestens 5 von 10 HLA-Loci übereinstimmt. Die zu testenden HLA-Loci sind HLA A, B, Cw, DRB1 und DQB1. Eine minimale Anzahl von Nichtübereinstimmungen ist wünschenswert; Wenn jedoch mehrere Optionen verfügbar sind, basiert die Auswahl eines Spenders auf den Loci, an denen die Fehlpaarung auftritt, und der relativen Bedeutung seiner potenziellen immunologischen Funktion. Spender-Empfänger-Paare werden zunächst molekular typisiert, um eine Typisierung mit niedriger Auflösung (Antigen-Ebene) bereitzustellen, um die Auswahl des potenziellen Spenders zu unterstützen. Nach Überprüfung des familiären Vererbungsmusters wird ein qualifizierter HLA-Mitarbeiter die Vererbung des Haplotyps überprüfen. Es wird eine Typisierung mit hoher Auflösung (Allelebene) durchgeführt. Die endgültige Auswahl eines Spenders erfolgt in Absprache mit NCI-Ärzten und qualifiziertem HLA-Personal. Wenn mehr als ein haploidentisch verwandter Spender verfügbar ist, werden wir jeden Spender einzeln nach allgemeinem Gesundheitszustand, ABO-Matching, CMV usw. bewerten, um den Spender auszuwählen
• Alter 4-60 Jahre und Gewicht von mindestens 15 kg.
• Mindestens ein normales DOCK8-Allel, nachgewiesen durch ein CLIA-zertifiziertes Labor bei einem Geschwisterspender.
• Keine Vorgeschichte lebensbedrohlicher opportunistischer Infektionen
• Angemessener venöser Zugang für die periphere Apherese oder Zustimmung zur Verwendung eines temporären zentralen Venenkatheters für die Apherese (falls zutreffend).
• Spender müssen HIV-negativ, Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ und Hepatitis-C-Antikörper-negativ sein. Dadurch soll eine mögliche Übertragung dieser Infektionen auf den Empfänger verhindert werden.
• Haploidentische Spender werden einer Markentnahme unter Vollnarkose unterzogen. Die Probanden werden einer Anästhesieberatung unterzogen und erfüllen die Kriterien für die Eignung/Einschreibung. Die CD34+-Fraktion wird bestimmt.
• Die Probanden werden auch dem Donor Health History Screen unterzogen, um die Spendereignung anhand von Standard-DTM-Kriterien in der Dowling Apheresis Clinic durch qualifiziertes Personal in der Blood Services Section für erwachsene Probanden und altersgerechte Befragungen zu bestimmen, wenn dies für pädiatrische Probanden angezeigt ist.
• Verwandte Spender von Erwachsenen werden gegenüber verwandten Spendern, die minderjährig sind, bevorzugt.
• Die Probanden werden innerhalb von 1 Woche nach der Spende einer Nachuntersuchung unterzogen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN-ÜBEREINSTIMMTER VERWANDTER SPENDER:

• Vorgeschichte schwerer kutaner Virusinfektionen mit Herpes simplex, Herpes zoster oder Molluscum contagiosum.
• HIV infektion
• Chronisch aktive Hepatitis B. Der Spender kann Hepatitis-Core-Antikörper-positiv sein.
• Andere medizinische Kontraindikationen für die Stammzellspende (d. h. schwere Atherosklerose, Autoimmunerkrankung, Iritis oder Episkleritis, tiefe Venenthrombose, Schlaganfall).
• Geschichte der früheren Malignität. Krebsüberlebende, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, können jedoch von Fall zu Fall für eine Stammzellspende in Betracht gezogen werden. Das Risiko/Nutzen der Transplantation und die Möglichkeit der Übertragung lebensfähiger Tumorzellen zum Zeitpunkt der Transplantation werden mit dem Probanden besprochen.
• Die Spenderin darf nicht schwanger sein. Schwangerschaft ist eine absolute Kontraindikation unter diesem Protokoll. Die Auswirkungen einer Zytokin-Verabreichung auf einen Fötus sind nicht bekannt. Spenderinnen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Zu den wirksamen Formen der Empfängnisverhütung gehören eine oder mehrere der folgenden Methoden: Intrauterinpessar (IUP), hormonelle (Antibabypille, Injektionen oder Implantate), Tubenligatur/Hysterektomie, Vasektomie des Partners, Barrieremethoden (Kondom, Diaphragma oder Portiokappe). ) oder Abstinenz.
• Andere Erkrankungen, die nach Ansicht des PI einen Ausschluss als Spender darstellen.
• Mutation von DOCK8 auf beiden Allelen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN – PASSENDER UNVERWANDTER SPENDER:

a) Versäumnis, sich als NMDP-Spender zu qualifizieren.

AUSSCHLUSSKRITERIEN – HAPLOIDENTISCHER VERWANDTER SPENDER:

• HIV infektion
• Chronisch aktive Hepatitis B. Der Spender kann Hepatitis-Core-Antikörper-positiv sein.
• Vorgeschichte einer psychiatrischen Störung, die nach Ansicht des PI die Einhaltung des Transplantationsprotokolls beeinträchtigen kann oder die keine angemessene Information ermöglicht
• Andere medizinische Kontraindikationen, die nach Ansicht des PI einen Ausschluss als Spender darstellen. Geschichte der früheren Malignität. Krebsüberlebende, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, können jedoch von Fall zu Fall für eine Stammzellspende in Betracht gezogen werden. Das Risiko/Nutzen der Transplantation und die Möglichkeit der Übertragung lebensfähiger Tumorzellen zum Zeitpunkt der Transplantation werden mit dem Probanden besprochen.
• Die Spenderin darf nicht schwanger sein. Schwangerschaft ist eine absolute Kontraindikation unter diesem Protokoll. Die Auswirkungen einer Zytokin-Verabreichung auf einen Fötus sind nicht bekannt. Spenderinnen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Zu den wirksamen Formen der Empfängnisverhütung gehören eine oder mehrere der folgenden Methoden: Intrauterinpessar (IUP), hormonelle (Antibabypille, Injektionen oder Implantate), Tubenligatur/Hysterektomie, Vasektomie des Partners, Barrieremethoden (Kondom, Diaphragma oder Portiokappe). ) oder Abstinenz.
• Mutation von DOCK8 auf beiden Allelen bei einem Geschwisterspender.

Einschlusskriterien für Familieninterviews:

• Elternteil/Betreuer von Probanden, die in dieser Studie eine Transplantation wegen DOCK8-Mangel erhalten haben.
• Transplantationsempfänger von mindestens 18 Jahren, der sich in dieser Studie einer Transplantation wegen DOCK8-Mangel unterzogen hat.

Hinweis: Wenn ein Transplantatempfänger die Nachsorge abgeschlossen hat oder aus irgendeinem Grund die Studie abgebrochen hat, ist eine erneute Registrierung zulässig, um das Interview abzuschließen.

• Muss in der Lage sein, zuzustimmen und das Einwilligungsdokument zu unterzeichnen.
• Kann die englische Sprache verstehen