Estudo Piloto de Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas de Intensidade Reduzida da Deficiência de DOCK8

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - DESTINATÁRIO:
• Idade de 5-35 anos
• Peso maior ou igual a 12 quilos
• DOCK8 deficiência com os dois critérios listados abaixo:
• História clínica de um ou mais episódios de infecção com risco de vida ou gravemente desfigurante com organismos oportunistas, incluindo infecções cutâneas e sinopulmonares recorrentes graves com infecção bacteriana ou fúngica ou infecções virais com herpes simples, herpes zoster, molusco contagioso ou vírus do papiloma humano.
• Mutações homozigóticas ou heterozigóticas compostas no gene DOCK8 realizadas por um laboratório certificado pela CLIA
• Disponível 10/10 ou 9/10 HLA compatível ou doador não aparentado ou um doador aparentado haploidêntico.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 40%, preferencialmente por eco 2-D. Se o indivíduo tiver evidência radiológica de vasculite aórtica, renal ou coronariana, uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo >30% é aceitável.
• Testes de função pulmonar: VEF1 > 50% do esperado

Nota: Para crianças incapazes de cooperar para PFTs, o critério é: Sem evidência de dispneia em repouso, sem intolerância ao exercício e sem necessidade de oxigenoterapia suplementar

• Creatinina: Sujeitos: menor ou igual a 2,0 mg/dl ou depuração de creatinina maior ou igual a 30 ml/min/1,73 m^2. Assuntos pediátricos (
• Bilirrubina total sérica < 2,5 mg/dl; ALT e AST séricos menores ou iguais a 5 vezes o limite superior do normal.
• Potencial de acesso venoso central adequado.
• Sujeitos, pais/responsáveis, representantes legalmente autorizados (LAR) ou procuração permanente devem ser capazes de dar consentimento e assinar o documento de consentimento informado
• Estado da doença: Indivíduos com malignidade devem ser encaminhados em remissão para avaliação, exceto no caso de malignidade associada a vírus. Caso um sujeito tenha uma doença progressiva ou um doador fique indisponível após a inscrição, o sujeito será encaminhado de volta ao seu hematologista-oncologista primário para tratamento. Se este curso de ação não for do melhor interesse do sujeito de acordo com o julgamento clínico do PI/LAI, então o sujeito pode receber tratamento padrão para a doença maligna sob o estudo atual. Se, em qualquer uma dessas configurações, ficar claro que o sujeito não será capaz de prosseguir com o transplante, ele deverá interromper o estudo. Destinatários-sujeitos que recebem uma terapia padrão serão informados sobre a terapia, riscos associados, alternativas de benefícios da terapia proposta e disponibilidade de receber o mesmo tratamento em outro lugar, fora de um protocolo de pesquisa.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - DESTINATÁRIO:

• infecção pelo HIV.
• Hepatite B crônica ativa. O indivíduo pode ser positivo para anticorpos core da hepatite B. Para indivíduos com um antígeno de superfície de hepatite B positivo concomitante. O perfil risco-benefício do transplante e hepatite B será discutido com o sujeito, e a elegibilidade determinada pelo PI e pelo presidente do protocolo
• História de transtorno psiquiátrico que pode comprometer a adesão ao protocolo de transplante ou que não permite consentimento informado apropriado.
• Envolvimento ativo do SNC por malignidade (indivíduos com citologia positiva conhecida do LCR ou lesões parenquimatosas visíveis por TC ou RM). Exceto no caso de malignidades associadas a vírus, caso em que o sujeito pode se beneficiar do transplante para controlar a malignidade.
• Grávida ou lactante. Os efeitos no leite materno também são desconhecidos e podem ser prejudiciais ao bebê; portanto, as mulheres não devem amamentar durante o intervalo desde a entrada no estudo até um ano após o transplante.
• Indivíduos sexualmente ativos capazes de engravidar que não podem ou não querem usar formas eficazes de contracepção durante o período de inscrição no estudo e por 1 ano após o transplante. Formas eficazes de contracepção incluem um ou mais dos seguintes: dispositivo intrauterino (DIU), hormonal (pílulas anticoncepcionais, injeções ou implantes), laqueadura/histerectomia, vasectomia do parceiro, métodos de barreira (preservativo, diafragma ou capuz cervical). ) ou abstinência. Os homens no protocolo devem usar uma forma eficaz de contracepção no início do estudo e por um ano após o transplante. Os efeitos do transplante, a radiação e os medicamentos usados ​​após o transplante podem ser prejudiciais ao feto.
• Presença de malignidade ativa em outro sistema orgânico que não seja o sistema hematopoiético, exceto quando induzida por vírus, caso em que a reconstituição imune após o transplante pode controlar a malignidade.
• Nenhum doador compatível com HLA 10/10 ou 9/10 disponível ou não relacionado ou doador haploidêntico relacionado.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - DOADOR COMPANHEIRO COMBINADO:

• Os doadores aparentados compatíveis nos loci HLA-A, B, C, DR e DQ por tipagem de alta resolução (10/10 correspondência de antígeno/alelo) são doadores aceitáveis. Alternativamente, um doador compatível 9/10 pode ser usado.
• Capacidade de dar consentimento informado; para doadores
• Idade de 2 a 60 anos e peso maior ou igual a 15 quilos.
• Pelo menos um alelo DOCK8 normal demonstrado por um laboratório certificado pela CLIA.
• Acesso venoso adequado para aférese periférica ou consentimento para usar um cateter venoso central temporário para aférese, se aplicável.
• Os doadores devem ser HIV negativos, antígeno de superfície da hepatite B negativos e anticorpos da hepatite C negativos. Isso é para evitar a possível transmissão dessas infecções ao destinatário.
• Uma doadora que esteja amamentando deve estar disposta e ser capaz de interromper a amamentação ou substituir a alimentação com fórmula para seu bebê durante o período de administração de filgrastim e por dois dias após a dose final. Filgrastim pode ser secretado no leite humano, embora sua biodisponibilidade a partir desta fonte não seja conhecida.
• Doadores aparentados compatíveis que serão submetidos à colheita de medula com anestesia geral. Os indivíduos passarão por consulta de anestesia e atenderão aos critérios de elegibilidade/inscrição.
• Doadores aparentados compatíveis que terão suas células coletadas por aférese também passarão pela Triagem do Histórico de Saúde do Doador para determinar a elegibilidade do doador usando critérios DTM padrão na Clínica de Aférese Dowling por equipe qualificada na Seção de Serviços de Sangue para indivíduos adultos e questionamento apropriado à idade quando indicado para assuntos pediátricos. A fração CD34+ será determinada.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - DOADOR NÃO PARENTE COMBINADO:

• Doador não aparentado compatível em 10/10 ou 9/10 HLA-A, B, C, DR e DQ loci por tipagem de alta resolução.
• A avaliação dos doadores deve estar de acordo com as Políticas e Procedimentos Padrão NMDP existentes. Critérios gerais de inclusão de doadores especificados nos Padrões NMDP.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - DOADOR HAPLOIDÊNTICO RELACIONADO:

• Um doador haploidêntico que compartilha um haplótipo em comum com o receptor, de modo que a compatibilidade HLA seja de no mínimo 5 dos 10 loci HLA correspondentes. Os loci HLA a serem testados serão HLA A, B, Cw, DRB1 e DQB1. Um número mínimo de incompatibilidades é desejável; no entanto, se várias opções estiverem disponíveis, a seleção de um doador será baseada nos loci onde ocorre a incompatibilidade e na importância relativa de sua potencial função imunológica. Os pares doador-receptor serão inicialmente tipados molecularmente para fornecer uma tipagem de baixa resolução (nível de antígeno) para auxiliar na seleção do potencial doador. Após a revisão do padrão de herança familiar, um membro qualificado da equipe HLA revisará a herança do haplótipo. Será realizada digitação de alta resolução (nível de alelo). A seleção final de um doador será feita em consulta com os médicos do NCI e pessoal HLA qualificado. Se mais de um doador haploidêntico estiver disponível, avaliaremos cada doador individualmente de acordo com a saúde geral, correspondência ABO, CMV, etc. para selecionar o doador
• Idade de 4 a 60 anos e peso maior ou igual a 15 quilos.
• Pelo menos um alelo DOCK8 normal demonstrado por um laboratório certificado pela CLIA em um irmão doador.
• Sem história de infecções oportunistas com risco de vida
• Acesso venoso adequado para aférese periférica ou consentimento para usar um cateter venoso central temporário para aférese (se aplicável).
• Os doadores devem ser HIV negativos, antígeno de superfície da hepatite B negativos e anticorpos da hepatite C negativos. Isso é para evitar a possível transmissão dessas infecções ao destinatário.
• Doadores haploidênticos serão submetidos à colheita de medula com anestesia geral. Os indivíduos passarão por consulta de anestesia e atenderão aos critérios de elegibilidade/inscrição. A fração CD34+ será determinada.
• Os indivíduos também passarão pela Triagem do Histórico de Saúde do Doador para determinar a elegibilidade do doador usando critérios DTM padrão na Clínica de Aférese Dowling por equipe qualificada na Seção de Serviços de Sangue para indivíduos adultos e questionamento apropriado à idade quando indicado para indivíduos pediátricos.
• Doadores aparentados adultos seriam preferidos a doadores aparentados menores de idade.
• Os indivíduos passarão por uma avaliação de acompanhamento dentro de 1 semana após a doação.

DOADOR RELACIONADO CORRESPONDENTE AOS CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:

• História de infecções virais cutâneas graves com herpes simples, herpes zoster ou molusco contagioso.
• infecção pelo HIV
• Hepatite B crônica ativa. O doador pode ser positivo para o anticorpo core da hepatite.
• Outras contra-indicações médicas para a doação de células-tronco (ou seja, aterosclerose grave, doença autoimune, irite ou episclerite, trombose venosa profunda, acidente vascular cerebral).
• História de malignidade prévia. No entanto, os sobreviventes de câncer que foram submetidos a terapia potencialmente curativa podem ser considerados para doação de células-tronco caso a caso. O risco/benefício do transplante e a possibilidade de transmissão de células tumorais viáveis ​​no momento do transplante serão discutidos com o sujeito.
• As doadoras não podem estar grávidas. A gravidez é uma contra-indicação absoluta sob este protocolo. Os efeitos da administração de citocinas em um feto são desconhecidos. As doadoras com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo eficaz. Formas eficazes de contracepção incluem um ou mais dos seguintes: dispositivo intrauterino (DIU), hormonal (pílulas anticoncepcionais, injeções ou implantes), laqueadura/histerectomia, vasectomia do parceiro, métodos de barreira (preservativo, diafragma ou capuz cervical). ) ou abstinência.
• Outras condições médicas que na opinião do PI constituam exclusão como dador.
• Mutação de DOCK8 em ambos os alelos.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - DOADOR NÃO PARENTE COMBINADO:

a) Não qualificação como doador do NMDP.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - DOADOR RELACIONADO HAPLOIDÊNTICO:

• infecção pelo HIV
• Hepatite B crônica ativa. O doador pode ser positivo para o anticorpo core da hepatite.
• Histórico de transtorno psiquiátrico que, na opinião do PI, pode comprometer a adesão ao protocolo de transplante ou que não permite o devido esclarecimento
• Outras contra-indicações médicas que na opinião do PI constituam exclusão como dador. História de malignidade prévia. No entanto, os sobreviventes de câncer que foram submetidos a terapia potencialmente curativa podem ser considerados para doação de células-tronco caso a caso. O risco/benefício do transplante e a possibilidade de transmissão de células tumorais viáveis ​​no momento do transplante serão discutidos com o sujeito.
• As doadoras não podem estar grávidas. A gravidez é uma contra-indicação absoluta sob este protocolo. Os efeitos da administração de citocinas em um feto são desconhecidos. As doadoras com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo eficaz. Formas eficazes de contracepção incluem um ou mais dos seguintes: dispositivo intrauterino (DIU), hormonal (pílulas anticoncepcionais, injeções ou implantes), laqueadura/histerectomia, vasectomia do parceiro, métodos de barreira (preservativo, diafragma ou capuz cervical). ) ou abstinência.
• Mutação de DOCK8 em ambos os alelos em um irmão doador.

Critérios de inclusão para entrevistas familiares:

• Pai/cuidador de sujeito(s) que receberam um transplante para deficiência de DOCK8 neste estudo.
• Receptor de transplante maior ou igual a 18 que foi submetido a um transplante para deficiência de DOCK8 neste estudo.

Observação: Se um receptor de transplante completou o acompanhamento ou saiu do estudo por qualquer motivo, a reinscrição será permitida para concluir a entrevista.

• Deve ser capaz de dar consentimento e assinar o documento de consentimento informado.
• Capaz de compreender a língua inglesa