Pilotstudie av hematopoetisk stamcelletransplantasjon med redusert intensitet av DOCK8-mangel

• INKLUSJONSKRITERIER – MOTTAKER:
• Alder 5-35 år
• Vekt større enn eller lik 12 kilo
• DOCK8-mangel med de to kriteriene som er oppført nedenfor:
• Klinisk historie med en eller flere episoder med livstruende eller alvorlig skjemmende infeksjon med opportunistiske organismer, inkludert alvorlige tilbakevendende kutane og sinopulmonale infeksjoner med bakteriell eller soppinfeksjon, eller virusinfeksjoner med herpes simplex, herpes zoster, Molluscum contagiosum eller humant papillomavirus.
• Homozygote eller sammensatte heterozygote mutasjoner i DOCK8-genet utført av et CLIA-sertifisert laboratorium
• Tilgjengelig 10/10 eller 9/10 HLA-matchet relatert eller urelatert donor eller en haploidentisk relatert donor.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon > 40 %, fortrinnsvis ved 2-D ekko. Hvis forsøkspersonen har radiologiske tegn på vaskulitt i aorta, nyrearterie eller koronararterie, er en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >30 % akseptabel.
• Lungefunksjonstester: FEV1 > 50 % av forventet

Merk: For barn som ikke er i stand til å samarbeide for PFT, er kriteriet: Ingen tegn på dyspné i hvile, ingen anstrengelsesintoleranse og ingen krav om supplerende oksygenbehandling

• Kreatinin: Forsøkspersoner: mindre enn eller lik 2,0 mg/dl eller kreatininclearance større enn eller lik 30 ml/min/1,73 m^2. Pediatriske fag (
• Serum totalt bilirubin < 2,5 mg/dl; serum ALT og AST mindre enn eller lik 5 ganger øvre normalgrense.
• Tilstrekkelig sentral venøs tilgangspotensial.
• Subjekter, foreldre/verge(r), autoriserte representanter (LAR), eller varig fullmakt må kunne gi samtykke og signere det informerte samtykkedokumentet
• Sykdomsstatus: Pasienter med malignitet skal henvises i remisjon for evaluering, unntatt ved virusassosierte maligniteter. Dersom en pasient har progredierende sykdom eller en donor blir utilgjengelig etter innmelding, vil pasienten bli henvist tilbake til sin primære hematolog-onkolog for behandling. Hvis dette handlingsforløpet ikke er i pasientens beste interesse i henhold til den kliniske vurderingen til PI/LAI, kan pasienten motta standardbehandling for den ondartede sykdommen under den nåværende studien. Hvis det under en av disse innstillingene viser seg at forsøkspersonen ikke vil være i stand til å fortsette til transplantasjon, må han/hun slutte å studere. Mottaker-emner som mottar en standard terapi vil bli fortalt om terapien, tilknyttede risikoer, fordelsalternativer ved den foreslåtte terapien, og tilgjengeligheten av å motta den samme behandlingen andre steder, utenfor en forskningsprotokoll.

UTSLUTTELSESKRITERIER – MOTTAKER:

• HIV-infeksjon.
• Kronisk aktiv hepatitt B. Personen kan være positiv med hepatitt B kjerneantistoff. For forsøkspersoner med et samtidig positivt hepatitt B-overflateantigen. Risiko-nytte-profilen for transplantasjon og hepatitt B vil bli diskutert med forsøkspersonen, og valgbarheten avgjøres av PI og protokolllederen
• Anamnese med psykiatrisk lidelse som kan kompromittere overholdelse av transplantasjonsprotokollen, eller som ikke tillater passende informert samtykke.
• Aktiv CNS-involvering ved malignitet (pasienter med kjent positiv CSF-cytologi eller parenkymale lesjoner synlige ved CT eller MR). Bortsett fra når det gjelder virusassosierte maligniteter, i hvilket tilfelle individet kan ha nytte av transplantasjonen for å kontrollere maligniteten.
• Gravid eller ammende. Effekten på morsmelk er også ukjent og kan være skadelig for spedbarnet; derfor bør kvinner ikke amme i intervallet fra studiestart til ett år etter transplantasjon.
• Seksuelt aktive individer som er i stand til å bli gravide og som ikke er i stand til eller villige til å bruke effektive former for prevensjon i løpet av studietiden og i 1 år etter transplantasjon. Effektive former for prevensjon inkluderer en eller flere av følgende: intrauterin enhet (IUD), hormonell (p-piller, injeksjoner eller implantater), tubal ligering/hysterektomi, partnerens vasektomi, barrieremetoder, (kondom, diafragma eller cervikal hette). ), eller avholdenhet. Menn på protokollen må bruke en effektiv form for prevensjon ved studiestart og i ett år etter transplantasjon. Effektene av transplantasjon, strålingen og medisinene som brukes etter transplantasjon kan være skadelige for et foster.
• Tilstedeværelse av aktiv malignitet i et annet organsystem enn det hematopoietiske systemet, bortsett fra når det er drevet av virus, i hvilket tilfelle immunrekonstitusjonen etter transplantasjon kan kontrollere maligniteten.
• Ingen tilgjengelig 10/10 eller 9/10 HLA-matchet relatert eller urelatert donor eller haploidentisk relatert donor.

INKLUSJONSKRITERIER – TILSVARENDE RELATERT DONOR:

• Beslektede donorer matchet ved HLA-A, B, C, DR og DQ loci ved høyoppløsningstyping (10/10 antigen/allelmatch) er akseptable givere. Alternativt kan en 9/10 matchet relatert donor brukes.
• Evne til å gi informert samtykke; for givere
• Alder 2-60 år, og vekt over eller lik 15 kilo.
• Minst en normal DOCK8-allel demonstrert av et CLIA-sertifisert laboratorium.
• Tilstrekkelig venetilgang for perifer aferese, eller samtykke til bruk av et midlertidig sentralt venekateter for aferese, hvis aktuelt.
• Donorer må være HIV-negative, hepatitt B-overflateantigennegative og hepatitt C-antistoffnegative. Dette er for å forhindre mulig overføring av disse infeksjonene til mottakeren.
• En donor som ammer må være villig og i stand til å avbryte ammingen eller erstatte morsmelkerstatning for spedbarnet sitt i løpet av filgrastimadministrasjonsperioden og i to dager etter siste dose. Filgrastim kan utskilles i morsmelk, selv om biotilgjengeligheten fra denne kilden ikke er kjent.
• Matchende beslektede givere som vil gjennomgå marginnhøsting med generell anestesi. Forsøkspersonene vil gjennomgå anestesikonsultasjon, og oppfylle kriteriene for kvalifikasjon/påmelding.
• Matchende beslektede givere som vil få cellene samlet inn via aferese, vil også gjennomgå donorhelsehistorieskjermen for å bestemme donorkvalifisering ved å bruke standard DTM-kriterier i Dowling Afereseklinikken av dyktige ansatte i Blood Services-seksjonen for voksne forsøkspersoner og alderstilpasset avhør når indikert for pediatriske fag. CD34+ fraksjon vil bli bestemt..

INKLUSJONSKRITERIER – TILSVARENDE URELATERET DONOR:

• Ikke-relatert donor matchet ved 10/10 eller 9/10 HLA-A, B, C, DR og DQ loci ved høyoppløselig typing.
• Evalueringen av givere skal være i samsvar med eksisterende NMDP standard retningslinjer og prosedyrer. Generelle donorinkluderingskriterier spesifisert i NMDP-standardene.

INKLUSJONSKRITERIER - HAPLOIDENTISK RELATERT DONOR:

• En haploidentisk donor som deler én haplotype til felles med mottakeren, slik at HLA-kompatibilitet vil være minst 5 av 10 HLA-loci matchet. HLA-lokiene som skal testes vil være HLA A, B, Cw, DRB1 og DQB1. Et minimum antall uoverensstemmelser er ønskelig; men hvis flere alternativer er tilgjengelige, vil utvalget av en donor være basert på lokiene der mismatchet oppstår og den relative betydningen av dens potensielle immunologiske funksjon. Donor-mottaker-par vil i utgangspunktet bli typet molekylært for å gi en lavoppløsningstyping (antigen-nivå) for å hjelpe til med valg av potensiell donor. Ved gjennomgang av det familiære arvemønsteret vil en kvalifisert HLA-medarbeider gjennomgå haplotypearv. Skriving med høy oppløsning (allelnivå) vil bli utført. Endelig utvelgelse av en donor vil skje i samråd med NCI-leger og kvalifisert HLA-personell. Hvis mer enn én haploidentisk relatert donor er tilgjengelig, vil vi evaluere hver donor individuelt i henhold til generell helse, ABO-matching, CMV osv. for å velge donor
• Alder 4-60 år og vekt over eller lik 15 kilo.
• Minst ett normalt DOCK8-allel demonstrert av et CLIA-sertifisert laboratorium hos en søskendonor.
• Ingen historie med livstruende opportunistiske infeksjoner
• Tilstrekkelig venetilgang for perifer aferese, eller samtykke til bruk av et midlertidig sentralt venekateter for aferese (hvis aktuelt).
• Donorer må være HIV-negative, hepatitt B-overflateantigennegative og hepatitt C-antistoffnegative. Dette er for å forhindre mulig overføring av disse infeksjonene til mottakeren.
• Haploidentiske givere vil gjennomgå marginnhøsting med generell anestesi. Forsøkspersonene vil gjennomgå anestesikonsultasjon, og oppfylle kriteriene for kvalifikasjon/påmelding. CD34+ fraksjon vil bli bestemt.
• Forsøkspersonene vil også gjennomgå skjermbildet for donorhelsehistorie for å avgjøre donorkvalifisering ved å bruke standard DTM-kriterier i Dowling Afereseklinikken av dyktige ansatte i Blood Services-seksjonen for voksne individer og alderstilpasset avhør når det er indisert for pediatriske emner.
• Voksne beslektede givere vil bli foretrukket fremfor beslektede givere som er mindreårige.
• Forsøkspersonene vil gjennomgå oppfølgingsevaluering innen 1 uke etter donasjon.

EXKLUSJONSKRITERIER TILSVARENDE RELATERT DONOR:

• Anamnese med alvorlige kutane virusinfeksjoner med herpes simplex, herpes zoster eller molluscum contagiosum.
• HIV-infeksjon
• Kronisk aktiv hepatitt B. Donor kan være hepatittkjerneantistoffpositiv.
• Andre medisinske kontraindikasjoner for stamcelledonasjon (dvs. alvorlig aterosklerose, autoimmun sykdom, iritt eller episkleritt, dyp venøs trombose, cerebrovaskulær ulykke).
• Historie med tidligere malignitet. Imidlertid kan kreftoverlevere som har gjennomgått potensielt kurativ behandling vurderes for stamcelledonasjon fra sak til sak. Risiko/nytte av transplantasjonen og muligheten for å overføre levedyktige tumorceller ved transplantasjonstidspunktet vil bli diskutert med forsøkspersonen.
• Donorer må ikke være gravide. Graviditet er en absolutt kontraindikasjon under denne protokollen. Effekten av cytokinadministrasjon på et foster er ukjent. Donorer i fertil alder må bruke en effektiv prevensjonsmetode. Effektive former for prevensjon inkluderer en eller flere av følgende: intrauterin enhet (IUD), hormonell (p-piller, injeksjoner eller implantater), tubal ligering/hysterektomi, partnerens vasektomi, barrieremetoder, (kondom, diafragma eller cervikal hette). ), eller avholdenhet.
• Andre medisinske tilstander som etter PI mener utgjør eksklusjon som donor.
• Mutasjon av DOCK8 på begge alleler.

UTSLUTTELSESKRITERIER – TILSVARENDE URELATERET DONOR:

a) Unnlatelse av å kvalifisere seg som NMDP-giver.

UTSLUTTELSESKRITERIER – HAPLOIDENTISK RELATERT DONOR:

• HIV-infeksjon
• Kronisk aktiv hepatitt B. Donor kan være hepatittkjerneantistoffpositiv.
• Anamnese med psykiatrisk lidelse som etter PI's mening kan kompromittere overholdelse av transplantasjonsprotokollen, eller som ikke tillater passende informert
• Andre medisinske kontraindikasjoner som etter PI oppfatning utgjør eksklusjon som donor. Historie med tidligere malignitet. Imidlertid kan kreftoverlevere som har gjennomgått potensielt kurativ behandling vurderes for stamcelledonasjon fra sak til sak. Risiko/nytte av transplantasjonen og muligheten for å overføre levedyktige tumorceller ved transplantasjonstidspunktet vil bli diskutert med forsøkspersonen.
• Donorer må ikke være gravide. Graviditet er en absolutt kontraindikasjon under denne protokollen. Effekten av cytokinadministrasjon på et foster er ukjent. Donorer i fertil alder må bruke en effektiv prevensjonsmetode. Effektive former for prevensjon inkluderer en eller flere av følgende: intrauterin enhet (IUD), hormonell (p-piller, injeksjoner eller implantater), tubal ligering/hysterektomi, partnerens vasektomi, barrieremetoder, (kondom, diafragma eller cervikal hette). ), eller avholdenhet.
• Mutasjon av DOCK8 på begge alleler hos en søskendonor.

Inkluderingskriterier for familieintervjuer:

• Foreldre/omsorgsperson til en(e) forsøksperson(er) som ble transplantert for DOCK8-mangel i denne studien.
• Transplantasjonsmottaker større enn eller lik 18 som har gjennomgått en transplantasjon for DOCK8-mangel i denne studien.

Merk: Hvis en transplantasjonsmottaker har fullført oppfølging eller har forlatt studiet av en eller annen grunn, vil gjenregistrering tillates for å fullføre intervjuet.

• Må kunne gi samtykke og signere det informerte samtykkedokumentet.
• Kunne forstå det engelske språket