Pilotstudie av hematopoetisk stamcellstransplantation med reducerad intensitet av DOCK8-brist

• INKLUSIONSKRITERIER – MOTTAGARE:
• Ålder 5-35 år
• Vikt större än eller lika med 12 kg
• DOCK8-brist med de två kriterierna nedan:
• Klinisk historia av en eller flera episoder av livshotande eller allvarligt vanställande infektion med opportunistiska organismer, inklusive allvarliga återkommande kutana och sinopulmonella infektioner med bakteriell eller svampinfektion, eller virusinfektioner med herpes simplex, herpes zoster, Molluscum contagiosum eller humant papillomvirus.
• Homozygota eller sammansatta heterozygota mutationer i DOCK8-genen utförda av ett CLIA-certifierat laboratorium
• Tillgänglig 10/10 eller 9/10 HLA-matchad relaterad eller obesläktad givare eller en haploidentisk relaterad givare.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion > 40 %, helst genom 2D-eko. Om patienten har radiologiska tecken på vaskulit i aorta, njurartär eller kransartär, är en vänsterkammars ejektionsfraktion >30 % acceptabel.
• Lungfunktionstester: FEV1 > 50 % av förväntat

Obs: För barn som inte kan samarbeta för PFT är kriteriet: Inga tecken på dyspné i vila, ingen träningsintolerans och inget krav på kompletterande syrgasbehandling

• Kreatinin: Försökspersoner: mindre än eller lika med 2,0 mg/dl eller kreatininclearance större än eller lika med 30 ml/min/1,73 m^2. pediatriska ämnen (
• Serum totalt bilirubin < 2,5 mg/dl; serum ALT och ASAT mindre än eller lika med 5 gånger den övre normalgränsen.
• Tillräcklig potential för central venös åtkomst.
• Försökspersoner, föräldrar/vårdnadshavare, lagligt behöriga ombud (LAR) eller varaktig fullmakt måste kunna ge samtycke och underteckna det informerade samtyckesdokumentet
• Sjukdomsstatus: Patienter med malignitet ska remitteras i remission för utvärdering, utom i fallet med virusrelaterade maligniteter. Om en patient har progressiv sjukdom eller om en donator blir otillgänglig efter inskrivningen kommer patienten att remitteras tillbaka till sin primära hematolog-onkolog för behandling. Om detta tillvägagångssätt inte är i patientens bästa intresse enligt den kliniska bedömningen av PI/LAI, kan patienten få standardbehandling för den maligna sjukdomen enligt den aktuella studien. Om det under någon av dessa inställningar blir uppenbart att försökspersonen inte kommer att kunna fortsätta till transplantation, måste han/hon lämna studierna. Mottagare-försökspersoner som får en standardterapi kommer att få veta om behandlingen, associerade risker, fördelar med alternativen för den föreslagna behandlingen och möjligheten att få samma behandling någon annanstans, utanför ett forskningsprotokoll.

EXKLUSIONSKRITERIER – MOTTAGARE:

• HIV-infektion.
• Kronisk aktiv hepatit B. Personen kan vara positiv mot hepatit B-kärnantikropp. För försökspersoner med ett samtidigt positivt hepatit B-ytantigen. Risk-nyttoprofilen för transplantation och hepatit B kommer att diskuteras med försökspersonen, och behörighet bestäms av PI och protokollets ordförande
• Historik med psykiatrisk störning som kan äventyra efterlevnaden av transplantationsprotokollet, eller som inte tillåter lämpligt informerat samtycke.
• Aktiv CNS-inblandning genom malignitet (personer med känd positiv CSF-cytologi eller parenkymala lesioner synliga med CT eller MRI). Förutom i fallet med virusassocierade maligniteter, i vilket fall patienten kan dra nytta av transplantationen för att kontrollera maligniteten.
• Gravid eller ammande. Effekterna på bröstmjölk är också okända och kan vara skadliga för spädbarnet; därför bör kvinnor inte amma under intervallet från studiestart till ett år efter transplantation.
• Sexuellt aktiva individer som kan bli gravida och som inte kan eller vill använda effektiva former av preventivmedel under tiden som anmälts till studien och under 1 år efter transplantationen. Effektiva former av preventivmedel inkluderar en eller flera av följande: intrauterin enhet (IUD), hormonell (p-piller, injektioner eller implantat), tubal ligation/hysterektomi, partners vasektomi, barriärmetoder (kondom, diafragma eller cervikal mössa). ), eller abstinens. Män på protokollet måste använda en effektiv form av preventivmedel vid studiestart och under ett år efter transplantation. Effekterna av transplantation, strålningen och de mediciner som används efter transplantationen kan vara skadliga för ett foster.
• Förekomst av aktiv malignitet i ett annat organsystem än det hematopoetiska systemet, förutom när det drivs av virus, i vilket fall immunrekonstitutionen efter transplantation kan kontrollera maligniteten.
• Ingen tillgänglig 10/10 eller 9/10 HLA-matchad relaterad eller obesläktad givare eller haploidentisk relaterad givare.

INKLUSIONSKRITERIER - MATCHADE RELATED GIVARE:

• Besläktade donatorer matchade vid HLA-A, B, C, DR och DQ loci genom högupplöst typning (10/10 antigen/allelmatchning) är acceptabla donatorer. Alternativt kan en 9/10 matchad relaterad donator användas.
• Förmåga att ge informerat samtycke; för donatorer
• Ålder 2-60 år och vikt över eller lika med 15 kg.
• Minst en normal DOCK8-allel demonstrerad av ett CLIA-certifierat labb.
• Adekvat venåtkomst för perifer aferes, eller samtycke till att använda en tillfällig central venkateter för aferes, om tillämpligt.
• Donatorer måste vara HIV-negativa, hepatit B-ytantigennegativa och hepatit C-antikroppsnegativa. Detta för att förhindra eventuell överföring av dessa infektioner till mottagaren.
• En donator som ammar måste vara villig och kunna avbryta amning eller ersätta modermjölksersättning för sitt spädbarn under administreringsperioden för filgrastim och i två dagar efter den sista dosen. Filgrastim kan utsöndras i bröstmjölk, även om dess biotillgänglighet från denna källa inte är känd.
• Matchade relaterade donatorer som kommer att genomgå märgskörning med generell anestesi. Försökspersoner kommer att genomgå anestesikonsultation och uppfylla kriterier för behörighet/registrering.
• Matchade relaterade donatorer som kommer att få sina celler insamlade via aferes kommer också att genomgå Donor Health History Screen för att fastställa donatorkvalificering med hjälp av standard DTM-kriterier i Dowling Aferesskliniken av skicklig personal i Blood Services Sektionen för vuxna försökspersoner och åldersanpassade förhör när så anges för pediatriska ämnen. CD34+ fraktion kommer att bestämmas..

INKLUSIONSKRITERIER - MATCHAD ORELATERAD GIVARE:

• Orelaterad donator matchade vid 10/10 eller 9/10 HLA-A, B, C, DR och DQ loci genom högupplöst typning.
• Utvärderingen av givare ska vara i enlighet med befintliga NMDP-standardpolicyer och -procedurer. Allmänna donatorinklusionskriterier specificerade i NMDP-standarderna.

INKLUSIONSKRITERIER - HAPLOIDENTISK RELATERAD GIVARE:

• En haploidentisk givare som delar en haplotyp gemensam med mottagaren så att HLA-kompatibilitet kommer att vara minst 5 av 10 HLA-loci matchade. HLA-loci som ska testas kommer att vara HLA A, B, Cw, DRB1 och DQB1. Ett minsta antal felmatchningar är önskvärt; men om flera alternativ finns tillgängliga kommer valet av en donator att baseras på de loci där missmatchningen inträffar och den relativa betydelsen av dess potentiella immunologiska funktion. Donator-mottagare-par kommer initialt att typas molekylärt för att tillhandahålla en typning med låg upplösning (antigennivå) för att underlätta valet av den potentiella donatorn. Vid granskning av det familjära arvsmönstret kommer en kvalificerad HLA-personal att granska haplotyparv. Skrivning med hög upplösning (allelnivå) kommer att utföras. Det slutliga valet av en donator kommer att ske i samråd med NCI-läkare och kvalificerad HLA-personal. Om mer än en haploidentisk relaterad givare är tillgänglig kommer vi att utvärdera varje givare individuellt enligt övergripande hälsa, ABO-matchning, CMV, etc. för att välja givare
• Ålder 4-60 år och vikt över eller lika med 15 kg.
• Minst en normal DOCK8-allel demonstrerad av ett CLIA-certifierat labb hos en syskondonator.
• Ingen historia av livshotande opportunistiska infektioner
• Adekvat venåtkomst för perifer aferes, eller samtycke till att använda en tillfällig central venkateter för aferes (om tillämpligt).
• Donatorer måste vara HIV-negativa, hepatit B-ytantigennegativa och hepatit C-antikroppsnegativa. Detta för att förhindra eventuell överföring av dessa infektioner till mottagaren.
• Haploidentiska donatorer kommer att genomgå märgskörning med generell anestesi. Försökspersoner kommer att genomgå anestesikonsultation och uppfylla kriterier för behörighet/registrering. CD34+-fraktion kommer att bestämmas.
• Försökspersonerna kommer också att genomgå skärmbilden för donatorhälsohistoria för att fastställa donatorkvalificering med hjälp av standard DTM-kriterier i Dowling Aferesklinik av skicklig personal i Blood Services-sektionen för vuxna försökspersoner och åldersanpassade förhör när det är indicerat för pediatriska försökspersoner.
• Vuxna relaterade givare skulle föredras framför relaterade givare som är minderåriga.
• Försökspersoner kommer att genomgå uppföljningsutvärdering inom 1 vecka efter donation.

EXKLUSIONSKRITERIER MATCHAT RELATERAD GIVARE:

• Historik av allvarliga kutana virusinfektioner med herpes simplex, herpes zoster eller molluscum contagiosum.
• HIV-infektion
• Kronisk aktiv hepatit B. Donator kan vara positiv mot hepatitkärnantikropp.
• Andra medicinska kontraindikationer för stamcellsdonation (dvs. svår ateroskleros, autoimmun sjukdom, irit eller episklerit, djup ventrombos, cerebrovaskulär olycka).
• Historik av tidigare malignitet. Däremot kan canceröverlevande som har genomgått potentiellt botande terapi övervägas för stamcellsdonation från fall till fall. Risken/nyttan med transplantationen och möjligheten att överföra viabla tumörceller vid tidpunkten för transplantationen kommer att diskuteras med försökspersonen.
• Donatorer får inte vara gravida. Graviditet är en absolut kontraindikation enligt detta protokoll. Effekterna av cytokinadministrering på ett foster är okända. Donatorer i fertil ålder måste använda en effektiv preventivmetod. Effektiva former av preventivmedel inkluderar en eller flera av följande: intrauterin enhet (IUD), hormonell (p-piller, injektioner eller implantat), tubal ligation/hysterektomi, partners vasektomi, barriärmetoder (kondom, diafragma eller cervikal mössa). ), eller abstinens.
• Andra medicinska tillstånd som enligt PI:s uppfattning utgör uteslutning som donator.
• Mutation av DOCK8 på båda allelerna.

EXKLUSIONSKRITERIER - MATCHAD ORELATERAD GIVARE:

a) Underlåtenhet att kvalificera sig som NMDP-givare.

EXKLUSIONSKRITERIER - HAPLOIDENTISK RELATERAD GIVARE:

• HIV-infektion
• Kronisk aktiv hepatit B. Donator kan vara positiv mot hepatitkärnantikropp.
• Historik med psykiatrisk störning som enligt PI:s åsikt kan äventyra efterlevnaden av transplantationsprotokollet, eller som inte tillåter lämplig information
• Andra medicinska kontraindikationer som enligt PI:s uppfattning utgör uteslutning som donator. Historik av tidigare malignitet. Däremot kan canceröverlevande som har genomgått potentiellt botande terapi övervägas för stamcellsdonation från fall till fall. Risken/nyttan med transplantationen och möjligheten att överföra viabla tumörceller vid tidpunkten för transplantationen kommer att diskuteras med försökspersonen.
• Donatorer får inte vara gravida. Graviditet är en absolut kontraindikation enligt detta protokoll. Effekterna av cytokinadministrering på ett foster är okända. Donatorer i fertil ålder måste använda en effektiv preventivmetod. Effektiva former av preventivmedel inkluderar en eller flera av följande: intrauterin enhet (IUD), hormonell (p-piller, injektioner eller implantat), tubal ligation/hysterektomi, partners vasektomi, barriärmetoder (kondom, diafragma eller cervikal mössa). ), eller abstinens.
• Mutation av DOCK8 på båda allelerna hos en syskondonator.

Inklusionskriterier för familjeintervjuer:

• Förälder/vårdgivare till en eller flera försökspersoner som fick en transplantation för DOCK8-brist i denna studie.
• Transplantationsmottagare större än eller lika med 18 som har genomgått en transplantation för DOCK8-brist i denna studie.

Obs: Om en transplantationsmottagare har slutfört uppföljningen eller har lämnat studien av någon anledning, kommer återregistrering att tillåtas för att slutföra intervjun.

• Måste kunna ge samtycke och underteckna det informerade samtyckesdokumentet.
• Kunna förstå det engelska språket