Pilotundersøgelse af hæmatopoietisk stamcelletransplantation med reduceret intensitet af DOCK8-mangel

• INKLUSIONSKRITERIER - MODTAGER:
• Alder 5-35 år
• Vægt større end eller lig med 12 kg
• DOCK8-mangel med de to kriterier, der er anført nedenfor:
• Klinisk historie med en eller flere episoder med livstruende eller alvorligt skæmmende infektion med opportunistiske organismer, herunder alvorlige tilbagevendende kutane og sinopulmonale infektioner med bakteriel eller svampeinfektion, eller virusinfektioner med herpes simplex, herpes zoster, Molluscum contagiosum eller human papillomavirus.
• Homozygote eller sammensatte heterozygote mutationer i DOCK8-genet udført af et CLIA-certificeret laboratorium
• Tilgængelig 10/10 eller 9/10 HLA-matchet relateret eller ikke-beslægtet donor eller en haploidentisk relateret donor.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion > 40 %, fortrinsvis ved 2-D ekko. Hvis forsøgspersonen har radiologiske tegn på vaskulitis i aorta, nyrearterie eller koronararterie, er en venstre ventrikulær ejektionsfraktion >30 % acceptabel.
• Lungefunktionstest: FEV1 > 50 % af forventet

Bemærk: For børn, der ikke er i stand til at samarbejde for PFT'er, er kriteriet: Ingen tegn på dyspnø i hvile, ingen træningsintolerance og intet krav om supplerende iltbehandling

• Kreatinin: Forsøgspersoner: mindre end eller lig med 2,0 mg/dl eller kreatininclearance større end eller lig med 30 ml/min/1,73 m^2. Pædiatriske emner (
• Serum total bilirubin < 2,5 mg/dl; serum ALT og AST mindre end eller lig med 5 gange øvre normalgrænse.
• Tilstrækkelig central venøs adgangspotentiale.
• Forsøgspersoner, forældre/værge(r), bemyndigede repræsentanter (LAR) eller varig fuldmagt skal kunne give samtykke og underskrive det informerede samtykkedokument.
• Sygdomsstatus: Personer med malignitet skal henvises i remission til evaluering, undtagen i tilfælde af viral associerede maligniteter. Skulle en forsøgsperson have progressiv sygdom, eller en donor bliver utilgængelig efter tilmelding, vil forsøgspersonen blive henvist tilbage til deres primære hæmatolog-onkolog til behandling. Hvis dette handlingsforløb ikke er i forsøgspersonens bedste interesse i henhold til den kliniske vurdering af PI/LAI, kan forsøgspersonen modtage standardbehandling for den ondartede sygdom under den aktuelle undersøgelse. Hvis det under en af ​​disse indstillinger bliver tydeligt, at forsøgspersonen ikke vil være i stand til at fortsætte til transplantation, skal han/hun komme fra studiet. Modtager-Forsøgspersoner, der modtager en standardterapi, vil blive fortalt om terapien, associerede risici, fordele-alternativer ved den foreslåede terapi og tilgængeligheden af ​​at modtage den samme behandling et andet sted uden for en forskningsprotokol.

EXKLUSIONSKRITERIER - MODTAGER:

• HIV-infektion.
• Kronisk aktiv hepatitis B. Forsøgspersonen kan være positiv med hepatitis B-kerneantistof. Til forsøgspersoner med et samtidig positivt hepatitis B overfladeantigen. Risiko-benefit-profilen for transplantation og hepatitis B vil blive diskuteret med forsøgspersonen, og berettigelse bestemmes af PI og protokolformanden
• Anamnese med psykiatrisk lidelse, som kan kompromittere overholdelse af transplantationsprotokollen, eller som ikke tillader passende informeret samtykke.
• Aktiv CNS-involvering ved malignitet (personer med kendt positiv CSF-cytologi eller parenkymale læsioner synlige ved CT eller MR). Undtagen i tilfælde af virale associerede maligniteter, i hvilket tilfælde individet kan drage fordel af transplantationen for at kontrollere maligniteten.
• Gravid eller ammende. Virkningerne på modermælk er også ukendte og kan være skadelige for spædbarnet; derfor bør kvinder ikke amme i intervallet fra studiestart til et år efter transplantation.
• Seksuelt aktive individer, der er i stand til at blive gravide, og som ikke er i stand til eller uvillige til at bruge effektive former for prævention i løbet af den tid, der er tilmeldt undersøgelsen og i 1 år efter transplantationen. Effektive former for prævention omfatter en eller flere af følgende: intrauterin enhed (IUD), hormonel (p-piller, injektioner eller implantater), tubal ligation/hysterektomi, partners vasektomi, barrieremetoder (kondom, mellemgulv eller cervikal hætte) ), eller afholdenhed. Mænd på protokollen skal bruge en effektiv form for prævention ved studiestart og i et år efter transplantationen. Virkningerne af transplantation, strålingen og den medicin, der bruges efter transplantationen, kan være skadelig for et foster.
• Tilstedeværelse af aktiv malignitet i et andet organsystem end det hæmatopoietiske system, undtagen når drevet af vira, i hvilket tilfælde immunrekonstitutionen efter transplantation kan kontrollere maligniteten.
• Ingen tilgængelig 10/10 eller 9/10 HLA-matchet relateret eller ikke-beslægtet donor eller haploidentisk relateret donor.

INKLUSIONSKRITERIER - MATCHED RELATED DONOR:

• Beslægtede donorer matchet ved HLA-A, B, C, DR og DQ loci ved højopløsningstypning (10/10 antigen/allel-match) er acceptable donorer. Alternativt kan en 9/10 matchet relateret donor bruges.
• Evne til at give informeret samtykke; for donorer
• Alder 2-60 år og vægt over eller lig med 15 kg.
• Mindst én normal DOCK8-allel demonstreret af et CLIA-certificeret laboratorium.
• Tilstrækkelig veneadgang til perifer aferese eller samtykke til at bruge et midlertidigt centralt venekateter til aferese, hvis det er relevant.
• Donorer skal være HIV-negative, hepatitis B-overfladeantigennegative og hepatitis C-antistofnegative. Dette er for at forhindre mulig overførsel af disse infektioner til modtageren.
• En donor, der ammer, skal være villig til og i stand til at afbryde amningen eller erstatte modermælkserstatning for sit spædbarn i perioden med filgrastim-indgivelse og i to dage efter den sidste dosis. Filgrastim kan udskilles i modermælk, selvom dets biotilgængelighed fra denne kilde ikke er kendt.
• Matchede relaterede donorer, der vil gennemgå marvhøst med generel anæstesi. Forsøgspersoner vil gennemgå anæstesikonsultation og opfylde kriterierne for berettigelse/tilmelding.
• Matchede relaterede donorer, som vil få deres celler opsamlet via aferese, vil også gennemgå Donor Health History Screen for at bestemme donorens berettigelse ved hjælp af standard DTM-kriterier i Dowling Aferese Clinic af kvalificeret personale i Blood Services Sektionen for voksne forsøgspersoner og alderssvarende spørgsmål, når det er indiceret til pædiatriske fag. CD34+ fraktion vil blive bestemt..

INKLUSIONSKRITERIER - MATCHED URELATERET DONOR:

• Ikke-relateret donor matchede ved 10/10 eller 9/10 HLA-A, B, C, DR og DQ loci ved højopløsningstypning.
• Evalueringen af ​​donorer skal være i overensstemmelse med eksisterende NMDP-standardpolitikker og -procedurer. Generelle donorinklusionskriterier specificeret i NMDP-standarderne.

INKLUSIONSKRITERIER - HAPLOIDENTISK RELATERET DONOR:

• En haploidentisk donor, der deler én haplotype til fælles med modtageren, således at HLA-kompatibilitet vil være mindst 5 ud af 10 matchede HLA-loci. De HLA-loci, der skal testes, vil være HLA A, B, Cw, DRB1 og DQB1. Et minimumsantal af uoverensstemmelser er ønskeligt; men hvis flere muligheder er tilgængelige, vil udvælgelsen af ​​en donor være baseret på de loci, hvor mismatchet forekommer, og den relative betydning af dens potentielle immunologiske funktion. Donor-recipient-par vil indledningsvis blive typebestemt molekylært for at give en lavopløsningstypning (antigen-niveau) for at hjælpe med udvælgelsen af ​​den potentielle donor. Efter gennemgang af det familiære arvemønster vil en kvalificeret HLA-medarbejder gennemgå haplotypearv. Indtastning i høj opløsning (allele-niveau) udføres. Den endelige udvælgelse af en donor vil ske i samråd med NCI-læger og kvalificeret HLA-personale. Hvis mere end én haploidentisk relateret donor er tilgængelig, vil vi evaluere hver donor individuelt i henhold til overordnet helbred, ABO-matching, CMV osv. for at vælge donoren
• Alder 4-60 år og vægt på mere end eller lig med 15 kg.
• Mindst én normal DOCK8-allel demonstreret af et CLIA-certificeret laboratorium hos en søskendedonor.
• Ingen historie med livstruende opportunistiske infektioner
• Tilstrækkelig veneadgang til perifer aferese eller samtykke til at bruge et midlertidigt centralt venekateter til aferese (hvis relevant).
• Donorer skal være HIV-negative, hepatitis B-overfladeantigennegative og hepatitis C-antistofnegative. Dette er for at forhindre mulig overførsel af disse infektioner til modtageren.
• Haploidentiske donorer vil gennemgå marvhøst med generel anæstesi. Forsøgspersoner vil gennemgå anæstesikonsultation og opfylde kriterierne for berettigelse/tilmelding. CD34+ fraktion vil blive bestemt.
• Forsøgspersonerne vil også gennemgå Donor Health History Screen for at bestemme donorens berettigelse ved hjælp af standard DTM-kriterier i Dowling Aferese Clinic af kvalificeret personale i Blood Services Sektionen for voksne forsøgspersoner og alderssvarende spørgsmål, når det er indiceret for pædiatriske forsøgspersoner.
• Voksne relaterede donorer foretrækkes frem for relaterede donorer, der er mindreårige.
• Forsøgspersoner vil gennemgå opfølgende evaluering inden for 1 uge efter donation.

EXKLUSIONSKRITERIER MATCHED RELATERET DONOR:

• Anamnese med alvorlige kutane virusinfektioner med herpes simplex, herpes zoster eller molluscum contagiosum.
• HIV-infektion
• Kronisk aktiv hepatitis B. Donor kan være positiv med hepatitiskerneantistof.
• Andre medicinske kontraindikationer til stamcelledonation (dvs. svær åreforkalkning, autoimmun sygdom, iritis eller episkleritis, dyb venetrombose, cerebrovaskulær ulykke).
• Historie om tidligere malignitet. Kræftoverlevere, der har gennemgået potentielt helbredende terapi, kan dog overvejes for stamcelledonation fra sag til sag. Risiko/fordel ved transplantationen og muligheden for at overføre levedygtige tumorceller på transplantationstidspunktet vil blive drøftet med forsøgspersonen.
• Donorer må ikke være gravide. Graviditet er en absolut kontraindikation i henhold til denne protokol. Virkningerne af cytokinadministration på et foster er ukendte. Donorer i den fødedygtige alder skal bruge en effektiv præventionsmetode. Effektive former for prævention omfatter en eller flere af følgende: intrauterin enhed (IUD), hormonel (p-piller, injektioner eller implantater), tubal ligation/hysterektomi, partners vasektomi, barrieremetoder (kondom, mellemgulv eller cervikal hætte) ), eller afholdenhed.
• Andre medicinske tilstande, der efter PI's opfattelse udgør udelukkelse som donor.
• Mutation af DOCK8 på begge alleler.

EXKLUSIONSKRITERIER - MATCHED URELATERET DONOR:

a) Manglende kvalificeret som NMDP-donor.

UDELUKKELSESKRITERIER - HAPLOIDENTISK RELATERET DONOR:

• HIV-infektion
• Kronisk aktiv hepatitis B. Donor kan være positiv med hepatitiskerneantistof.
• Anamnese med psykiatrisk lidelse, som efter PI's mening kan kompromittere overholdelse af transplantationsprotokollen, eller som ikke tillader passende informeret
• Andre medicinske kontraindikationer, der efter PI's opfattelse udgør udelukkelse som donor. Historie om tidligere malignitet. Kræftoverlevere, der har gennemgået potentielt helbredende terapi, kan dog overvejes for stamcelledonation fra sag til sag. Risiko/fordel ved transplantationen og muligheden for at overføre levedygtige tumorceller på transplantationstidspunktet vil blive drøftet med forsøgspersonen.
• Donorer må ikke være gravide. Graviditet er en absolut kontraindikation i henhold til denne protokol. Virkningerne af cytokinadministration på et foster er ukendte. Donorer i den fødedygtige alder skal bruge en effektiv præventionsmetode. Effektive former for prævention omfatter en eller flere af følgende: intrauterin enhed (IUD), hormonel (p-piller, injektioner eller implantater), tubal ligation/hysterektomi, partners vasektomi, barrieremetoder (kondom, mellemgulv eller cervikal hætte) ), eller afholdenhed.
• Mutation af DOCK8 på begge alleler i en søskendedonor.

Inklusionskriterier for familiesamtaler:

• Forælder/plejer til en eller flere personer, der modtog en transplantation for DOCK8-mangel i denne undersøgelse.
• Transplantationsmodtager større end eller lig med 18, som har gennemgået en transplantation for DOCK8-mangel i denne undersøgelse.

Bemærk: Hvis en transplantationsmodtager har afsluttet opfølgningen eller er gået fra studiet af en eller anden grund, vil gentilmelding være tilladt for at fuldføre interviewet.

• Skal kunne give samtykke og underskrive det informerede samtykkedokument.
• Kan forstå det engelske sprog