Kísérleti tanulmány a DOCK8-hiány csökkent intenzitású hematopoietikus őssejt-transzplantációjáról

• BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK – CÍMZÉS:
• Életkor 5-35 év
• 12 kilogramm vagy annál nagyobb súly
• DOCK8 hiányosság az alábbiakban felsorolt ​​két feltétellel:
• Az opportunista organizmusok által okozott, életveszélyes vagy súlyosan elcsúfító fertőzés egy vagy több epizódjának klinikai anamnézisében szerepel, beleértve a súlyos visszatérő bőr- és szinopulmonális fertőzéseket bakteriális vagy gombás fertőzéssel, vagy herpes simplex, herpes zoster, Molluscum contagiosum vagy humán papilloma vírus okozta vírusfertőzéseket.
• Homozigóta vagy összetett heterozigóta mutációk a DOCK8 génben CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban
• Elérhető 10/10 vagy 9/10 HLA-egyezésű rokon vagy nem rokon donor vagy haploidentikus rokon donor.
• A bal kamrai ejekciós frakció > 40%, lehetőleg 2-D visszhanggal. Ha az alanynak aorta, veseartéria vagy koszorúér vasculitis radiológiai bizonyítéka van, a bal kamrai ejekciós frakció >30% elfogadható.
• Tüdőfunkciós vizsgálatok: FEV1 > 50%-a a vártnak

Megjegyzés: Azoknál a gyermekeknél, akik nem tudnak együttműködni a PFT-vel kapcsolatban, a kritérium a következő: Nincs nyugalmi nehézlégzés, nincs testmozgás intolerancia, és nincs szükség kiegészítő oxigénterápiára.

• Kreatinin: alanyok: 2,0 mg/dl vagy egyenlő, vagy kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 30 ml/perc/1,73 m^2. Gyermekgyógyászati ​​alanyok (
• Szérum összbilirubin < 2,5 mg/dl; szérum ALT és AST a normál felső határának ötszöröse vagy egyenlő.
• Megfelelő központi vénás hozzáférési potenciál.
• Az alanyoknak, szülőknek/gondviselőknek, törvényesen felhatalmazott képviselőknek (LAR) vagy tartós meghatalmazásnak képesnek kell lennie a beleegyezés megadására és a beleegyező nyilatkozat aláírására.
• Betegség állapota: A rosszindulatú daganatos betegeket remisszióban kell átadni értékelésre, kivéve a vírussal összefüggő rosszindulatú daganatok esetét. Ha az alanynak progresszív betegsége van, vagy a beiratkozást követően a donor elérhetetlenné válik, az alanyt visszautalják elsődleges hematológus-onkológusához kezelésre. Ha a PI/LAI klinikai megítélése szerint ez a cselekvés nem szolgálja az alany legjobb érdekeit, akkor az alany standard kezelést kaphat a rosszindulatú betegségre a jelenlegi vizsgálat szerint. Ha ezen beállítások bármelyike ​​esetén nyilvánvalóvá válik, hogy az alany nem tudja folytatni a transzplantációt, akkor meg kell szakadnia a tanulmányozással. A standard terápiában részesülő betegeket tájékoztatják a terápiáról, a kapcsolódó kockázatokról, a javasolt terápia előnyeiről, valamint arról, hogy ugyanazt a kezelést máshol is megkapják, a kutatási protokollon kívül.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK – CÍMZÉS:

• HIV fertőzés.
• Krónikus aktív hepatitis B. Az alany hepatitis B magantitest-pozitív lehet. Egyidejűleg pozitív hepatitis B felületi antigénnel rendelkező személyeknek. A transzplantáció és a hepatitis B kockázat-haszon profilját megvitatják az alanyal, a jogosultságot pedig a PI és a protokoll elnöke határozza meg.
• Az anamnézisben szereplő pszichiátriai rendellenesség, amely veszélyeztetheti a transzplantációs protokollnak való megfelelést, vagy amely nem teszi lehetővé a megfelelő tájékozott beleegyezést.
• Aktív központi idegrendszeri érintettség rosszindulatú daganat miatt (az alanyok, akiknél ismert pozitív CSF citológia vagy CT-vel vagy MRI-vel látható parenchymás elváltozások). Kivéve a vírussal összefüggő rosszindulatú daganatok esetét, amikor is az alanynak előnyös lehet a transzplantáció a rosszindulatú daganat leküzdésére.
• Terhes vagy szoptató. Az anyatejre gyakorolt ​​hatás szintén nem ismert, és káros lehet a csecsemőre; ezért a nők nem szoptathatnak a vizsgálatba lépéstől a transzplantációt követő egy évig terjedő időszakban.
• Szexuálisan aktív, teherbe eshet egyének, akik nem képesek vagy nem akarnak hatékony fogamzásgátlási formát alkalmazni a vizsgálatba bevont időszakban és a transzplantációt követő 1 évig. A fogamzásgátlás hatékony formái közé tartozik az alábbiak közül egy vagy több: méhen belüli eszköz (IUD), hormonális (fogamzásgátló tabletták, injekciók vagy implantátumok), petevezeték lekötés/hiszterektómia, partner vazektómiája, barrier módszerek (óvszer, rekeszizom vagy méhnyak sapka). ), vagy absztinencia. A protokollban szereplő férfiaknak hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk a vizsgálatba való belépéskor és a transzplantáció után egy évig. A transzplantáció, a sugárzás és a transzplantáció után alkalmazott gyógyszerek hatásai károsak lehetnek a magzatra.
• Aktív rosszindulatú daganat jelenléte a hematopoietikus rendszeren kívüli más szervrendszerben, kivéve, ha vírusok okozzák, amikor is a transzplantáció utáni immunrendszer helyreállása szabályozhatja a rosszindulatú daganatot.
• Nem áll rendelkezésre 10/10 vagy 9/10 HLA-egyezésű rokon vagy nem rokon donor vagy haploidentikus rokon donor.

BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK – EGYEZTETT KAPCSOLATOS ADOMÁNYOZÓ:

• A nagy felbontású tipizálással (10/10 antigén/allél egyezés) a HLA-A, B, C, DR és DQ lókuszokon egyeztetett rokon donorok elfogadható donorok. Alternatív megoldásként egy 9/10-es rokon donor is használható.
• Tudatos beleegyezés megadása; adományozók számára
• Életkor 2-60 év, súlya 15 kilogramm vagy annál nagyobb.
• Legalább egy normál DOCK8 allél, amelyet egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező labor mutatott be.
• Megfelelő vénás hozzáférés a perifériás aferézishez, vagy adott esetben hozzájárulás ideiglenes centrális vénás katéter használatához az aferézishez.
• A donoroknak HIV-negatívnak, hepatitis B felületi antigén-negatívnak és hepatitis C-ellenanyag-negatívnak kell lenniük. Ezzel elkerülhető, hogy ezek a fertőzések átterjedjenek a címzettre.
• A szoptató donornak hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy megszakítsa a szoptatást vagy helyettesítse csecsemőjének tápszeres táplálását a filgrasztim alkalmazásának időtartama alatt és az utolsó adag után két napig. A filgrasztim kiválasztódhat az anyatejbe, bár ebből a forrásból származó biohasznosulása nem ismert.
• Megfeleltetett rokon donorok, amelyeken általános érzéstelenítéssel velőt kell begyűjteni. Az alanyok érzéstelenítési konzultáción vesznek részt, és megfelelnek a jogosultsági/beiratkozási feltételeknek.
• Azok a rokon donorok, akiknek sejtjeiket aferézissel gyűjtik, szintén átesnek a donor egészségtörténeti képernyőjén, hogy meghatározzák a donor alkalmasságát a Dowling Apheresis Clinic standard DTM-kritériumainak felhasználásával a vérszolgálati részleg szakképzett személyzete által felnőtt alanyok számára, és az életkoruknak megfelelő kikérdezést, ha szükséges. gyermekgyógyászati ​​alanyok számára. A CD34+ frakciót meghatározzuk.

BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK – EGYEZTETŐ, KAPCSOLÓDHATATLAN ADOMÁNYOZÓ:

• A nem rokon donor 10/10 vagy 9/10 HLA-A, B, C, DR és DQ lókuszban illeszkedett nagy felbontású tipizálással.
• Az adományozók értékelésének összhangban kell lennie a meglévő NMDP Szabványos Irányelvekkel és Eljárásokkal. Az NMDP Szabványokban meghatározott általános donorbevonási kritériumok.

BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK – HAPLOIDENTICAL KAPCSOLATOS DONOR:

• Haploidentikus donor, amely egy közös haplotípussal rendelkezik a recipienssel úgy, hogy a HLA-kompatibilitás 10-ből legalább 5 HLA-lókuszban megegyezik. A vizsgálandó HLA-lókuszok a HLA A, B, Cw, DRB1 és DQB1 lesznek. Az eltérések minimális száma kívánatos; ha azonban több lehetőség áll rendelkezésre, a donor kiválasztása azon lókuszok alapján történik, ahol az eltérés előfordul, és a lehetséges immunológiai funkciójának relatív fontosságán. A donor-recipiens párokat kezdetben molekulárisan tipizálják, hogy alacsony felbontású (antigénszintű) tipizálást biztosítsanak a potenciális donor kiválasztásában. A családi öröklődési minta áttekintése után a HLA szakképzett munkatársa felülvizsgálja a haplotípus öröklődését. A rendszer nagy felbontású (allélszintű) tipizálást hajt végre. A donor végső kiválasztása az NCI orvosaival és képzett HLA-személyzetével egyeztetve történik. Ha egynél több haploidentikus rokon donor áll rendelkezésre, minden donort egyenként értékelünk az általános egészségi állapot, az ABO egyezés, a CMV stb. alapján a donor kiválasztásához
• Életkor 4-60 év és súlya legalább 15 kilogramm.
• Legalább egy normál DOCK8 allél, amelyet egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratórium mutatott ki egy testvérdonorban.
• Életveszélyes opportunista fertőzések anamnézisében nem szerepel
• Megfelelő vénás hozzáférés a perifériás aferézishez, vagy hozzájárulás ideiglenes központi vénás katéter használatához az aferézishez (ha van).
• A donoroknak HIV-negatívnak, hepatitis B felületi antigén-negatívnak és hepatitis C-ellenanyag-negatívnak kell lenniük. Ezzel elkerülhető, hogy ezek a fertőzések átterjedjenek a címzettre.
• A haploidentikus donorokat általános érzéstelenítéssel kell begyűjteni. Az alanyok érzéstelenítési konzultáción vesznek részt, és megfelelnek a jogosultsági/beiratkozási feltételeknek. A CD34+ frakciót meghatározzuk.
• Az alanyok a donorok egészségi állapotának szűrésén is átesnek, hogy a Dowling Apheresis Clinic standard DTM-kritériumait használva megállapítsák a donor alkalmasságát a vérellátási részleg szakképzett személyzete által felnőtt alanyok számára, valamint az életkoruknak megfelelő kikérdezést, ha gyermekgyógyászati ​​alanyoknál ez indokolt.
• A felnőttekkel kapcsolatos donorokat előnyben részesítik a kiskorú rokon donorokkal szemben.
• Az alanyok az adományozást követő 1 héten belül utóellenőrzésen esnek át.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOKNAK MEGFELELŐ KAPCSOLATOS ADOMÁNYOZÓ:

• Súlyos, herpes simplex, herpes zoster vagy molluscum contagiosum okozta vírusfertőzések anamnézisében.
• HIV fertőzés
• Krónikus aktív hepatitis B. A donor hepatitis core antitest pozitív lehet.
• Az őssejt-adományozás egyéb orvosi ellenjavallatai (pl. súlyos érelmeszesedés, autoimmun betegség, iritis vagy episcleritis, mélyvénás trombózis, cerebrovascularis baleset).
• Korábbi rosszindulatú daganatok anamnézisében. A potenciálisan gyógyító terápián átesett rákot túlélők azonban eseti alapon megfontolhatóak az őssejt-adományozásban. A transzplantáció kockázatát/előnyét és az életképes daganatsejtek transzplantáció idején történő átvitelének lehetőségét megvitatják az alanyal.
• A donorok nem lehetnek terhesek. A terhesség abszolút ellenjavallat ebben a protokollban. A citokin beadásának hatása a magzatra nem ismert. A fogamzóképes korú donoroknak hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk. A fogamzásgátlás hatékony formái közé tartozik az alábbiak közül egy vagy több: méhen belüli eszköz (IUD), hormonális (fogamzásgátló tabletták, injekciók vagy implantátumok), petevezeték lekötés/hiszterektómia, partner vazektómiája, barrier módszerek (óvszer, rekeszizom vagy méhnyak sapka). ), vagy absztinencia.
• Egyéb egészségügyi állapotok, amelyek a PI véleménye szerint a donor kizárását jelentik.
• A DOCK8 mutációja mindkét allélen.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK – EGYEZTETŐ, KAPCSOLÓDHATATLAN ADOMÁNYOZÓ:

a) NMDP donornak való minősítés elmulasztása.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK – HAPLOIDENTIKÁVAL KAPCSOLATOS ADOMÁNYOZÓ:

• HIV fertőzés
• Krónikus aktív hepatitis B. A donor hepatitis core antitest pozitív lehet.
• Az anamnézisben szereplő pszichiátriai rendellenesség, amely a PI véleménye szerint veszélyeztetheti a transzplantációs protokollnak való megfelelést, vagy amely nem teszi lehetővé a megfelelő tájékoztatást
• Egyéb orvosi ellenjavallatok, amelyek a PI véleménye szerint a donorból való kizárást jelentik. Korábbi rosszindulatú daganatok anamnézisében. A potenciálisan gyógyító terápián átesett rákot túlélők azonban eseti alapon megfontolhatóak az őssejt-adományozásban. A transzplantáció kockázatát/előnyét és az életképes daganatsejtek transzplantáció idején történő átvitelének lehetőségét megvitatják az alanyal.
• A donorok nem lehetnek terhesek. A terhesség abszolút ellenjavallat ebben a protokollban. A citokin beadásának hatása a magzatra nem ismert. A fogamzóképes korú donoroknak hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk. A fogamzásgátlás hatékony formái közé tartozik az alábbiak közül egy vagy több: méhen belüli eszköz (IUD), hormonális (fogamzásgátló tabletták, injekciók vagy implantátumok), petevezeték lekötés/hiszterektómia, partner vazektómiája, barrier módszerek (óvszer, rekeszizom vagy méhnyak sapka). ), vagy absztinencia.
• A DOCK8 mutációja mindkét allélen egy testvér donorban.

A családi interjúk részvételi feltételei:

• A vizsgálat során DOCK8-hiány miatt átültetett alany(ok) szülője/gondozója.
• 18 évesnél nagyobb vagy annál nagyobb recipiens, aki ebben a vizsgálatban DOCK8-hiány miatt átültetett.

Megjegyzés: Ha a transzplantációs recipiens befejezte az utánkövetést, vagy bármilyen okból kikerült a vizsgálatból, az interjú befejezéséhez engedélyezzük az újbóli beiratkozást.

• Képesnek kell lennie a beleegyezés megadására és a beleegyező nyilatkozat aláírására.
• Képes megérteni az angol nyelvet