Pilotstudie van hematopoëtische stamceltransplantatie met verminderde intensiteit van DOCK8-deficiëntie

• INSLUITINGSCRITERIA - ONTVANGER:
• Leeftijd van 5-35 jaar
• Gewicht groter dan of gelijk aan 12 kilogram
• DOCK8-deficiëntie met de twee onderstaande criteria:
• Klinische geschiedenis van een of meer episodes van levensbedreigende of ernstig ontsierende infectie met opportunistische organismen, waaronder ernstige recidiverende huid- en slokdarminfecties met bacteriële of schimmelinfectie, of virale infecties met herpes simplex, herpes zoster, Molluscum contagiosum of humaan papillomavirus.
• Homozygote of samengestelde heterozygote mutaties in het DOCK8-gen uitgevoerd door een CLIA-gecertificeerd laboratorium
• Beschikbaar 10/10 of 9/10 HLA-gematchte verwante of niet-verwante donor of een haploidentieke verwante donor.
• Linkerventrikel-ejectiefractie > 40%, bij voorkeur met 2D-echo. Als de patiënt radiologisch bewijs heeft van vasculitis van de aorta, nierslagader of kransslagader, is een linkerventrikelejectiefractie >30% acceptabel.
• Longfunctietesten: FEV1 > 50% van verwacht

Opmerking: voor kinderen die niet kunnen meewerken aan PFT's, is het criterium: geen bewijs van kortademigheid in rust, geen inspanningsintolerantie en geen behoefte aan aanvullende zuurstoftherapie

• Creatinine: Proefpersonen: minder dan of gelijk aan 2,0 mg/dl of creatinineklaring groter dan of gelijk aan 30 ml/min/1,73 m^2. Pediatrische onderwerpen (
• Serum totaal bilirubine < 2,5 mg/dl; serum ALT en AST minder dan of gelijk aan 5 keer de bovengrens van normaal.
• Adequaat centraal veneus toegangspotentieel.
• Proefpersonen, ouders/voogd(en), wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers (LAR) of duurzame volmacht moeten in staat zijn om toestemming te geven en het document voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen
• Ziektestatus: Proefpersonen met een maligniteit moeten in remissie worden verwezen voor evaluatie, behalve in het geval van viraal geassocieerde maligniteiten. Als een proefpersoon progressieve ziekte heeft of als een donor na inschrijving niet meer beschikbaar is, wordt de proefpersoon voor behandeling terugverwezen naar zijn primaire hematoloog-oncoloog. Als deze handelwijze niet in het belang van de proefpersoon is volgens het klinische oordeel van de PI/LAI, kan de proefpersoon in het huidige onderzoek een standaardbehandeling voor de kwaadaardige ziekte krijgen. Als het onder een van deze omstandigheden duidelijk wordt dat de proefpersoon niet in staat zal zijn tot transplantatie over te gaan, dan moet hij/zij stoppen met studeren. Ontvanger-proefpersonen die een standaardtherapie krijgen, worden geïnformeerd over de therapie, de bijbehorende risico's, voordelen, alternatieven van de voorgestelde therapie en de mogelijkheid om dezelfde behandeling elders te krijgen, buiten een onderzoeksprotocol om.

UITSLUITINGSCRITERIA - ONTVANGER:

• HIV-infectie.
• Chronisch actieve hepatitis B. Proefpersoon kan hepatitis B-kernantilichaampositief zijn. Voor proefpersonen met een gelijktijdig positief hepatitis B-oppervlakte-antigeen. Het risico-batenprofiel van transplantatie en hepatitis B wordt met de proefpersoon besproken en de geschiktheid wordt bepaald door de PI en de protocolvoorzitter
• Voorgeschiedenis van een psychiatrische stoornis die de naleving van het transplantatieprotocol in gevaar kan brengen, of die geen geschikte geïnformeerde toestemming mogelijk maakt.
• Actieve CZS-betrokkenheid door maligniteit (proefpersonen met bekende positieve CSF-cytologie of parenchymale laesies zichtbaar door CT of MRI). Behalve in het geval van met virussen geassocieerde maligniteiten, in welk geval de patiënt baat kan hebben bij de transplantatie om de maligniteit onder controle te krijgen.
• Zwanger of borstvoeding gevend. De effecten op moedermelk zijn ook niet bekend en kunnen schadelijk zijn voor het kind; daarom mogen vrouwen geen borstvoeding geven tijdens het interval vanaf het begin van het onderzoek tot een jaar na de transplantatie.
• Seksueel actieve personen die in staat zijn om zwanger te worden en die geen effectieve vorm(en) van anticonceptie kunnen of willen gebruiken gedurende de tijd dat ze deelnamen aan het onderzoek en gedurende 1 jaar na de transplantatie. Effectieve vormen van anticonceptie zijn onder meer een of meer van de volgende: spiraaltje (spiraaltje), hormonaal (anticonceptiepillen, injecties of implantaten), afbinden van de eileiders/hysterectomie, vasectomie van de partner, barrièremethoden (condoom, pessarium of pessarium). ), of onthouding. Mannen op het protocol moeten een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken bij aanvang van het onderzoek en gedurende één jaar na de transplantatie. De effecten van transplantatie, de bestraling en de medicijnen die na transplantatie worden gebruikt, kunnen schadelijk zijn voor een foetus.
• Aanwezigheid van een actieve maligniteit in een ander orgaansysteem dan het hematopoëtische systeem, behalve wanneer deze wordt aangestuurd door virussen, in welk geval de immuunreconstitutie na transplantatie de maligniteit onder controle kan houden.
• Geen beschikbaar 10/10 of 9/10 HLA-gematchte verwante of niet-verwante donor of haploidentieke verwante donor.

INCLUSIECRITERIA - GEMATCHEERDE VERWANTE DONOR:

• Verwante donoren die overeenkomen op HLA-A-, B-, C-, DR- en DQ-loci door typering met hoge resolutie (10/10 antigeen/allel-overeenkomst) zijn aanvaardbare donoren. Als alternatief kan een 9/10 gematchte verwante donor worden gebruikt.
• Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven; voor donateurs
• Leeftijd 2-60 jaar, en gewicht van meer dan of gelijk aan 15 kilogram.
• Ten minste één normaal DOCK8-allel aangetoond door een CLIA-gecertificeerd laboratorium.
• Adequate veneuze toegang voor perifere aferese, of toestemming voor het gebruik van een tijdelijke centraal veneuze katheter voor aferese, indien van toepassing.
• Donors moeten HIV-negatief, hepatitis B-oppervlakte-antigeennegatief en hepatitis C-antilichaamnegatief zijn. Dit is om de mogelijke overdracht van deze infecties naar de ontvanger te voorkomen.
• Een donor die borstvoeding geeft, moet bereid en in staat zijn om de borstvoeding te onderbreken of flesvoeding voor haar baby te vervangen tijdens de periode van toediening van filgrastim en gedurende twee dagen na de laatste dosis. Filgrastim kan in de moedermelk worden uitgescheiden, hoewel de biologische beschikbaarheid uit deze bron niet bekend is.
• Gematchte verwante donoren die mergoogst zullen ondergaan onder algemene anesthesie. Onderwerpen ondergaan anesthesieconsultatie en voldoen aan de criteria voor geschiktheid / inschrijving.
• Gematchte verwante donoren waarvan de cellen via aferese worden verzameld, ondergaan ook het Donor Health History Screen om te bepalen of de donor in aanmerking komt met behulp van standaard DTM-criteria in de Dowling Apheresis Clinic door bekwaam personeel in de Blood Services-sectie voor volwassen proefpersonen en leeftijdsgeschikte ondervraging wanneer aangegeven voor pediatrische onderwerpen. CD34+ fractie wordt bepaald..

INCLUSIECRITERIA - OVEREENKOMSTIGE ONVERWANTE DONOR:

• Niet-verwante donor gematcht op 10/10 of 9/10 HLA-A-, B-, C-, DR- en DQ-loci door typering met hoge resolutie.
• De evaluatie van donoren zal in overeenstemming zijn met de bestaande NMDP-standaardbeleidslijnen en -procedures. Algemene opnamecriteria voor donoren gespecificeerd in de NMDP-normen.

INCLUSIECRITERIA - HAPLOIDENTISCH VERWANTE DONOR:

• Een haplo-identieke donor die één haplotype gemeen heeft met de ontvanger, zodat HLA-compatibiliteit minimaal 5 van de 10 HLA-loci overeenkomt. De te testen HLA-loci zijn HLA A, B, Cw, DRB1 en DQB1. Een minimaal aantal mismatches is wenselijk; als er echter meerdere opties beschikbaar zijn, wordt de selectie van een donor gebaseerd op de loci waar de mismatch optreedt en het relatieve belang van de potentiële immunologische functie ervan. Donor-ontvanger-paren zullen in eerste instantie moleculair worden getypeerd om typering met lage resolutie (antigeenniveau) te bieden om te helpen bij de selectie van de potentiële donor. Na beoordeling van het familiale overervingspatroon zal een gekwalificeerd HLA-personeelslid de haplotype-overerving beoordelen. Typen met hoge resolutie (allelniveau) wordt uitgevoerd. De uiteindelijke selectie van een donor vindt plaats in overleg met NCI-artsen en gekwalificeerd HLA-personeel. Als er meer dan één haploidentieke verwante donor beschikbaar is, evalueren we elke donor afzonderlijk op basis van algehele gezondheid, ABO-matching, CMV, enz. om de donor te selecteren
• Leeftijd 4-60 jaar en gewicht groter dan of gelijk aan 15 kilogram.
• Ten minste één normaal DOCK8-allel aangetoond door een CLIA-gecertificeerd laboratorium in een donor van een broer of zus.
• Geen voorgeschiedenis van levensbedreigende opportunistische infecties
• Adequate veneuze toegang voor perifere aferese, of toestemming voor het gebruik van een tijdelijke centraal veneuze katheter voor aferese (indien van toepassing).
• Donors moeten HIV-negatief, hepatitis B-oppervlakte-antigeennegatief en hepatitis C-antilichaamnegatief zijn. Dit is om de mogelijke overdracht van deze infecties naar de ontvanger te voorkomen.
• Haplo-identieke donoren ondergaan mergoogst onder algemene anesthesie. Onderwerpen ondergaan anesthesieconsultatie en voldoen aan de criteria voor geschiktheid / inschrijving. De CD34+-fractie wordt bepaald.
• Proefpersonen ondergaan ook het Donor Health History Screen om te bepalen of de donor in aanmerking komt met behulp van standaard DTM-criteria in de Dowling Aferesekliniek door bekwaam personeel in de afdeling Bloeddiensten voor volwassen proefpersonen en op leeftijd afgestemde ondervraging indien geïndiceerd voor pediatrische proefpersonen.
• Aan volwassen verwante donoren wordt de voorkeur gegeven boven verwante donoren die minderjarig zijn.
• Onderwerpen ondergaan een vervolgevaluatie binnen 1 week na donatie.

UITSLUITINGSCRITERIA GEMEENSCHAPPELIJKE VERWANTE DONOR:

• Geschiedenis van ernstige virale huidinfecties met herpes simplex, herpes zoster of molluscum contagiosum.
• HIV-infectie
• Chronisch actieve hepatitis B. Donor kan hepatitis-core-antilichaampositief zijn.
• Andere medische contra-indicaties voor stamceldonatie (d.w.z. ernstige atherosclerose, auto-immuunziekte, iritis of episcleritis, diepe veneuze trombose, cerebrovasculair accident).
• Geschiedenis van eerdere maligniteit. Overlevenden van kanker die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, kunnen echter per geval in aanmerking komen voor stamceldonatie. De risico's/baten van de transplantatie en de mogelijkheid om levensvatbare tumorcellen over te dragen op het moment van transplantatie zullen met de patiënt worden besproken.
• Donoren mogen niet zwanger zijn. Zwangerschap is een absolute contra-indicatie volgens dit protocol. De effecten van toediening van cytokine op een foetus zijn niet bekend. Donoren die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Effectieve vormen van anticonceptie zijn onder meer een of meer van de volgende: spiraaltje (spiraaltje), hormonaal (anticonceptiepillen, injecties of implantaten), afbinden van de eileiders/hysterectomie, vasectomie van de partner, barrièremethoden (condoom, pessarium of pessarium). ), of onthouding.
• Overige medische aandoeningen die naar het oordeel van de PI uitsluiting als donor opleveren.
• Mutatie van DOCK8 op beide allelen.

UITSLUITINGSCRITERIA - OVEREENKOMSTIGE ONVERWANTE DONOR:

a) Niet kwalificeren als NMDP-donor.

UITSLUITINGSCRITERIA - HAPLOIDENTISCH VERWANTE DONOR:

• HIV-infectie
• Chronisch actieve hepatitis B. Donor kan hepatitis-core-antilichaampositief zijn.
• Voorgeschiedenis van een psychiatrische stoornis die naar de mening van de PI de naleving van het transplantatieprotocol in gevaar kan brengen, of die geen passende informatie mogelijk maakt
• Overige medische contra-indicaties die naar het oordeel van de PI uitsluiting als donor opleveren. Geschiedenis van eerdere maligniteit. Overlevenden van kanker die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, kunnen echter per geval in aanmerking komen voor stamceldonatie. De risico's/baten van de transplantatie en de mogelijkheid om levensvatbare tumorcellen over te dragen op het moment van transplantatie zullen met de patiënt worden besproken.
• Donoren mogen niet zwanger zijn. Zwangerschap is een absolute contra-indicatie volgens dit protocol. De effecten van toediening van cytokine op een foetus zijn niet bekend. Donoren die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Effectieve vormen van anticonceptie zijn onder meer een of meer van de volgende: spiraaltje (spiraaltje), hormonaal (anticonceptiepillen, injecties of implantaten), afbinden van de eileiders/hysterectomie, vasectomie van de partner, barrièremethoden (condoom, pessarium of pessarium). ), of onthouding.
• Mutatie van DOCK8 op beide allelen in een zusterdonor.

Inclusiecriteria voor familie-interviews:

• Ouder/verzorger van een patiënt(en) die in dit onderzoek een transplantatie hebben gekregen voor DOCK8-deficiëntie.
• Transplantaatontvanger groter dan of gelijk aan 18 jaar die een transplantatie voor DOCK8-deficiëntie heeft ondergaan in dit onderzoek.

Opmerking: Als een ontvanger van een transplantatie de follow-up heeft voltooid of om welke reden dan ook uit de studie is gekomen, is herinschrijving toegestaan ​​om het interview af te ronden.

• Moet toestemming kunnen geven en het document voor geïnformeerde toestemming kunnen ondertekenen.
• In staat om de Engelse taal te begrijpen