未治療の重症再生不良性貧血におけるシクロホスファミドとシクロス​​ポリンの併用

重度の再生不良性貧血 (SAA) は、汎血球減少症と低細胞性骨髄を特徴とする生命を脅かす骨髄不全疾患です。 同種造血幹細胞移植 (HSCT) は、患者の 70% に治癒の機会を提供しますが、ほとんどの患者は、高齢、併存疾患、または組織適合性ドナーの欠如のために、この治療法に適した候補ではありません。 これらの患者については、抗胸腺細胞グロブリン (ATG) およびシクロスポリン (CsA) による免疫抑制治療 (IST) により、同等の長期生存が達成可能です。 しかし、患者の約 1/3 は ATG/CsA 後に血球数の改善を示さず、難治性疾患であると考えられています。 さらに、私たち自身の広範な臨床データの分析は、輸血非依存が達成された場合でも、ATG（非​​ロバストレスポンダー）の単一コースに対する血球数の反応が悪いと、ロバストな血液学的改善を達成した人に比べて著しく悪い予後を予測することを示唆しています(プロトコル 90-H-0146)。

SAA における IST の現在の限界は次のとおりです。 2) 患者の 1/3 は最初の h-ATG/CsA に抵抗性です。 3) h-ATG/CsA への最初の応答に続いて、応答者の 35% で血液学的再発が発生します。 4) 再発患者の間で CsA を慢性的に使用することは珍しくなく、この薬剤への長期暴露による毒性につながることがよくあります (特に年配の患者では)。 5) そして、クローン進化は依然として患者の 10 ～ 15% で観察されます。 標準的な h-ATG/CsA にミコフェノール酸モフェチルとシロリムスを追加するか、r-ATG/CsA やアレムツズマブなどのリンパ球毒性薬を使用して、治療未経験の患者の初期 IST を改善する取り組みは、標準的なものと比較した場合、期待されるより良い結果をもたらしませんでしたh-ATG/CsA (プロトコル 00-H-0032、03-H-0193、および 06-H-0034)。 米国および世界中のSAA患者の大多数は、ヒト白血球抗原（HLA）が一致するドナーがいないか、移植にアクセスできないためにISTで治療されているため、SAAにおけるISTの現在の制限を克服するには、新しいレジメンが必要です. これらの制限に対処するという目標に向けて、シクロホスファミド (Cy) と低用量の CsA のレジメンを提案しています。

Cy は、Johns Hopkins の研究者によって、h-ATG/CsA に代わる IST レジメンとして提案されています。 パイロット研究では、高用量 Cy (200 mg/kg) は、h-ATG/CsA で観察されたものと同様の結果をもたらしました。 National Institute of Heart, Lung, and BIood (NHLBI) で行われた無作為化研究では、高用量の Cy (200 mg/kg) と h-ATG/CsA を治療歴のない (SqrRoot) ve 患者 (プロトコル 97-H- 0117)、侵襲性真菌感染症による過剰な毒性と死亡が Cy アームで観察され、このレジメンの中止につながりました。 SAAの単独療法として高用量のCy（200mg/kg）を投与された44人の未治療患者のジョンズ・ホプキンスから最近報告された長期結果は、再発およびクローン進化のわずかな例で、より多くの完全奏効が観察されたことを示した. h-ATG/CsA と比較した場合の Cy との比較 (歴史的比較)。 付随する論説では、このコホートにおける侵襲性真菌感染症の発生率が強調されました。 注目すべきは、好中球減少症が重度で長期にわたる場合の最も致命的な犯人であるアスペルギルス属に対する抗真菌予防は、ホプキンスの高用量Cyプロトコルでは採用されていませんでした. 中国の経験では、日本での最近の会議で発表されたデータは、Cy (120 mg/kg) と CsA の低用量がホプキンスの研究者によって報告された毒性の低減と同様の結果を達成したことを示しました。 これらのデータは、Cy が SAA で活性を持ち、長期の好中球減少症に関連する即時毒性を克服できれば、標準的な h-ATG/CsA の実行可能な代替物になる可能性があることを示唆しています。

近年、特に汎血球減少症が何ヶ月も持続している IST に反応しない患者の中で、SAA 患者の生存率が著しく改善されていることが観察されています。 詳細な分析 (セクション 2.4 プロトコルの科学的および臨床的正当化に示されている) は、近年のより優れた抗真菌支持療法が、持続的に好中球減少症のままである非応答者の間で、IST 後の数か月の感染関連死亡率の減少に寄与したことを示しました。 この観察結果は、今日では患者が好中球減少症の期間を通じてよりよくサポートされていることを示唆しています。これは、(デオキシコール酸アムホテリシン B と比較して) より忍容性が高く、(特にアスペルギルス属に対して) 広範囲の活性を保持し、外来で経口投与します。

初期の難治性患者の約 3 分の 1 が再治療に反応し、後期合併症 (再発およびクローン進化) が症例の約 40 ～ 50% で発生するという事実は、h-ATG/CsA による初期の IST には重要な制限があることを示唆しています。 したがって、SAAの初期治療としてCy + CsAを調査することを提案します。 私たちの意図は、Hopkins によって最初に提案された高用量の Cy レジメン (200 mg/kg) を再現することではなく、低用量の CsA (目標治療レベル 100 200 μg) に加えて、中国人によって提案された低用量 (120 mg/kg) を調査することです。 /L)。 好中球減少症の期間中、より優れた抗真菌薬で患者をより適切にサポートする能力により、即時の毒性を克服し、SAA における Cy の活性を評価できるようになるはずです。

この研究の主な目的は、未治療の SAA における Cy 120 mg/kg + 低用量 CsA (100 200 μg/L) の安全性と有効性を評価することです。 主要エンドポイントは、6 か月時点で SAA の基準を満たさなくなったと定義される血液学的反応です。 副次的評価項目は、再発、6 か月での血液学的回復の堅牢性、3 か月および 12 か月での反応、生存、発作性夜間ヘモグロビン尿症 (PNH) へのクローン進化、骨髄異形成および急性白血病です。 主要評価項目は、6 か月後の絶対好中球数、血小板数、および網状赤血球数の変化です。 二次エンドポイントには、再発までの時間、細胞遺伝学の変化、および死亡までの時間が含まれます。