Cyklofosfamid plus cyklosporyna w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej wcześniej nieleczonej

Ciężka niedokrwistość aplastyczna (SAA) to zagrażająca życiu niewydolność szpiku kostnego, charakteryzująca się pancytopenią i hipokomórką szpiku kostnego. Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) daje możliwość wyleczenia u 70% pacjentów, ale większość pacjentów nie jest odpowiednimi kandydatami do tej metody leczenia ze względu na zaawansowany wiek, choroby współistniejące lub brak dawcy zgodnego histologicznie. W przypadku tych pacjentów porównywalne długoterminowe przeżycie jest możliwe dzięki leczeniu immunosupresyjnemu (IST) globuliną antytymocytarną (ATG) i cyklosporyną (CsA). Jednak około 1/3 pacjentów nie wykazuje poprawy morfologii krwi po ATG/CsA i uważa się, że mają chorobę oporną na leczenie. Co więcej, analiza własnych obszernych danych klinicznych sugeruje, że słaba odpowiedź morfologii krwi na pojedynczy kurs ATG (pacjentów o słabej odpowiedzi), nawet po osiągnięciu niezależności od transfuzji, przewiduje znacznie gorsze rokowanie w porównaniu z tymi, którzy osiągają silną poprawę hematologiczną (protokół 90-H-0146).

Obecne ograniczenia IST w SAA są następujące: 1) większość odpowiedzi obserwowanych po początkowym h-ATG/CsA jest częściowa, a tylko u kilku pacjentów dochodzi do prawidłowej morfologii krwi; 2) 1/3 pacjentów jest oporna na początkowe h-ATG/CsA; 3) nawroty hematologiczne występują u 35% osób, u których wystąpiła odpowiedź po początkowej odpowiedzi na h-ATG/CsA; 4) wśród pacjentów z nawrotem choroby przewlekłe stosowanie CsA nie jest rzadkie, co często prowadzi do toksyczności wynikającej z długotrwałej ekspozycji na ten lek (zwłaszcza u starszych pacjentów); 5), a ewolucja klonalna jest nadal obserwowana u 10-15 procent pacjentów. Wysiłki mające na celu poprawę początkowego IST u nieleczonych wcześniej pacjentów poprzez dodanie mykofenolanu mofetylu i syrolimusa do standardowego h-ATG/CsA lub zastosowanie leków limfocytotoksycznych, takich jak r-ATG/CsA lub alemtuzumab, nie przyniosły oczekiwanych lepszych wyników w porównaniu ze standardowymi h-ATG/CsA (protokoły 00-H-0032, 03-H-0193 i 06-H-0034). Ponieważ większość pacjentów z SAA w Stanach Zjednoczonych i na świecie jest leczonych IST z powodu braku dawcy dopasowanego do ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) lub niedostępności przeszczepu, potrzebne są nowe schematy, aby przezwyciężyć obecne ograniczenia IST w SAA. W celu rozwiązania tych ograniczeń proponujemy schemat leczenia cyklofosfamidem (Cy) z małą dawką CsA.

Cy została zaproponowana przez badaczy z Johns Hopkins jako alternatywny schemat IST do h-ATG/CsA. W badaniu pilotażowym wysoka dawka Cy (200 mg/kg) dała wyniki podobne do obserwowanych dla h-ATG/CsA. W randomizowanym badaniu przeprowadzonym przez National Institute of Heart, Lung, and BIood (NHLBI), porównującym wysoką dawkę Cy (200 mg/kg) i h-ATG/CsA u nieleczonych (SqrRoot) 5 pacjentów (protokół 97-H- 0117), w ramieniu Cy obserwowano nadmierną toksyczność i zgony z powodu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, co doprowadziło do przerwania tego schematu. Niedawno zgłoszone długoterminowe wyniki Johnsa Hopkinsa dotyczące 44 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali wysoką dawkę Cy (200 mg/kg) jako jedyną terapię SAA, wykazały, że zaobserwowano większą liczbę pełnych odpowiedzi z kilkoma przypadkami nawrotu i zauważono ewolucję klonalną z Cy w porównaniu z h-ATG/CsA (porównanie historyczne). W towarzyszącym artykule redakcyjnym zwrócono uwagę na częstość występowania inwazyjnych zakażeń grzybiczych w tej kohorcie. Warto zauważyć, że profilaktyka przeciwgrzybicza przeciwko Aspergillus sp., najgroźniejszemu winowajcy, gdy neutropenia jest ciężka i długotrwała, nie została zastosowana w protokole Hopkinsa z wysoką dawką Cy. W chińskim doświadczeniu dane przedstawione na niedawnym spotkaniu w Japonii pokazały, że niższe dawki Cy (120 mg/kg) plus CsA dały podobne wyniki, o których donosili badacze Hopkinsa, ze zmniejszoną toksycznością. Dane te sugerują, że Cy wykazuje aktywność w SAA i może stanowić realną alternatywę dla standardowej h-ATG/CsA, jeśli uda się przezwyciężyć natychmiastową toksyczność związaną z przedłużającą się neutropenią.

W ostatnich latach zaobserwowaliśmy wyraźną poprawę przeżycia u naszych pacjentów z SAA, zwłaszcza wśród tych, którzy nie reagują na IST, u których pancytopenia utrzymuje się przez wiele miesięcy. Szczegółowa analiza (przedstawiona w części 2.4 Naukowe i kliniczne uzasadnienie protokołu) wykazała, że ​​lepsze przeciwgrzybicze leczenie podtrzymujące w ostatnich latach przyczyniło się do zmniejszenia śmiertelności związanej z infekcjami w miesiącach po IST wśród osób niereagujących na leczenie, u których utrzymuje się uporczywa neutropenia. Ta obserwacja sugeruje, że obecnie pacjenci mogą być lepiej wspomagani w okresach neutropenii dzięki ulepszonemu leczeniu przeciwgrzybiczemu środkami, które są lepiej tolerowane (w porównaniu z deoksycholanem amfoterycyny B), zachowują szerokie spektrum działania (zwłaszcza przeciwko Aspergillus sp) i mogą być podawany doustnie w warunkach ambulatoryjnych.

Fakt, że około jedna trzecia początkowo opornych pacjentów odpowiada na ponowne leczenie, a późne powikłania (nawrót i ewolucja klonalna) występują w około 40-50 procentach przypadków, sugeruje, że początkowa IST z h-ATG/CsA ma istotne ograniczenia. Dlatego proponujemy zbadać Cy + CsA jako terapię początkową w SAA. Naszym zamiarem nie jest rekapitulacja schematu wysokich dawek Cy początkowo zaproponowanego przez Hopkinsa (200 mg/kg), ale zamiast tego zbadanie niższych dawek zaproponowanych przez Chińczyków (120 mg/kg) oprócz małej dawki CsA (docelowy poziom terapeutyczny 100-200 mikrogramów /L). Możliwość lepszego wsparcia pacjentów w okresach neutropenii lepszymi lekami przeciwgrzybiczymi powinna pozwolić na przezwyciężenie doraźnej toksyczności i ocenę aktywności Cy w SAA.

Głównym celem tego badania jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności Cy 120 mg/kg + małej dawki CsA (100 200 mikrog/L) u nieleczonych wcześniej SAA. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie odpowiedź hematologiczna, zdefiniowana jako niespełniająca już kryteriów SAA, po 6 miesiącach. Drugorzędowymi punktami końcowymi są nawrót, solidność poprawy hematologicznej po 6 miesiącach, odpowiedź po 3 i 12 miesiącach, przeżycie, klonalna ewolucja do napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH), mielodysplazja i ostra białaczka. Pierwszorzędowym punktem końcowym będą zmiany bezwzględnej liczby neutrofili, liczby płytek krwi i liczby retikulocytów po 6 miesiącach. Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmować czas do nawrotu, zmiany w cytogenetyce i czas do zgonu.