Ciclofosfamida mais ciclosporina em anemia aplástica grave sem tratamento prévio

A anemia aplástica grave (SAA) é um distúrbio de insuficiência da medula óssea com risco de vida, caracterizado por pancitopenia e uma medula óssea hipocelular. O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) oferece a oportunidade de cura em 70 por cento dos pacientes, mas a maioria dos pacientes não são candidatos adequados para esta modalidade de tratamento devido à idade avançada, comorbidades ou falta de um doador histocompatível. Para esses pacientes, a sobrevida comparável a longo prazo é obtida com tratamento imunossupressor (IST) com globulina antitimócito (ATG) e ciclosporina (CsA). No entanto, cerca de 1/3 dos pacientes não apresentam melhora do hemograma após ATG/CsA e são considerados portadores de doença refratária. Além disso, a análise de nossos próprios dados clínicos extensos sugere que as respostas baixas de hemograma a um único curso de ATG (respostas não robustas), mesmo quando a independência da transfusão é alcançada, prediz um prognóstico marcadamente pior em comparação com aqueles que atingem uma melhora hematológica robusta (protocolo 90-H-0146).

As limitações atuais de IST em SAA são: 1) a maioria das respostas observadas após h-ATG/CsA inicial são parciais, com apenas alguns pacientes atingindo hemogramas normais; 2) 1/3 dos pacientes são refratários ao h-ATG/CsA inicial; 3) recaídas hematológicas ocorrem em 35 por cento dos respondedores após a resposta inicial a h-ATG/CsA; 4) entre os pacientes recidivantes, o uso crônico de CsA não é infreqüente, o que muitas vezes leva a toxicidades decorrentes da exposição prolongada a essa droga (especialmente em pacientes mais velhos); 5) e a evolução clonal ainda é observada em 10-15 por cento dos pacientes. Esforços para melhorar o IST inicial em pacientes virgens de tratamento com a adição de micofenolato de mofetil e sirolimus ao padrão h-ATG/CsA ou uso de agentes linfocitotóxicos como r-ATG/CsA ou alemtuzumabe não produziram os melhores resultados esperados quando comparados ao padrão h-ATG/CsA (protocolos 00-H-0032, 03-H-0193 e 06-H-0034). Como a maioria dos pacientes com SAA nos EUA e no mundo são tratados com IST devido à falta de um doador compatível com antígeno leucocitário humano (HLA) ou inacessibilidade ao transplante, novos regimes são necessários para superar as limitações atuais de IST em SAA. Com o objetivo de abordar essas limitações, estamos propondo um regime de ciclofosfamida (Cy) mais baixa dose de CsA.

A Cy foi proposta pelos investigadores do Johns Hopkins como um regime IST alternativo ao h-ATG/CsA. Em um estudo piloto, altas doses de Cy (200 mg/kg) produziram resultados semelhantes aos observados para h-ATG/CsA. Em um estudo randomizado, no National Institute of Heart, Lung, and BIood (NHLBI), comparando altas doses de Cy (200 mg/kg) e h-ATG/CsA em pacientes sem tratamento (SqrRoot) cinco (protocolo 97-H- 0117), toxicidade excessiva e mortes por infecções fúngicas invasivas foram observadas no braço Cy, o que levou à descontinuação desse regime. Resultados de longo prazo relatados recentemente pelo Johns Hopkins de 44 pacientes virgens de tratamento que receberam altas doses de Cy (200 mg/kg) como terapia única para SAA mostraram que um número maior de respostas completas foi observado com poucos casos de recaída e evolução clonal observada com Cy quando comparado com h-ATG/CsA (comparação histórica). Em um editorial anexo, a incidência de infecções fúngicas invasivas nesta coorte foi destacada. Digno de nota, a profilaxia antifúngica contra Aspergillus sp, o culpado mais mortal quando a neutropenia é grave e prolongada, não foi empregada no protocolo de altas doses de Cy de Hopkins. Na experiência chinesa, os dados apresentados em uma reunião recente no Japão mostraram que doses mais baixas de Cy (120 mg/kg) mais CsA alcançaram resultados semelhantes relatados pelos investigadores do Hopkins com toxicidade reduzida. Esses dados sugerem que Cy tem atividade na SAA e pode ser uma alternativa viável ao padrão h-ATG/CsA se as toxicidades imediatas associadas à neutropenia prolongada puderem ser superadas.

Nos últimos anos, observamos uma melhora acentuada na sobrevida em nossos pacientes com SAA, especialmente entre aqueles que não respondem ao IST, onde a pancitopenia persiste por meses. Uma análise detalhada (mostrada na Seção 2.4 Justificativa Científica e Clínica do Protocolo) mostrou que melhores cuidados antifúngicos de suporte nos últimos anos contribuíram para uma redução da mortalidade relacionada à infecção nos meses seguintes à IST entre os não respondedores, que permanecem persistentemente neutropênicos. Esta observação sugere que hoje em dia os pacientes podem ser mais bem suportados durante os períodos de neutropenia devido ao melhor tratamento de suporte antifúngico com agentes que são mais bem tolerados (em comparação com o desoxicolato de anfotericina B), retêm um amplo espectro de atividade (especialmente contra Aspergillus sp) e podem ser administrado por via oral em ambulatório.

O fato de cerca de um terço dos pacientes refratários iniciais responderem ao retratamento e de complicações tardias (recaída e evolução clonal) ocorrerem em cerca de 40-50 por cento dos casos sugere que o IST inicial com h-ATG/CsA tem limitações importantes. Portanto, propomos investigar Cy + CsA como terapia inicial na SAA. Nossa intenção não é recapitular o regime de altas doses de Cy inicialmente proposto por Hopkins (200 mg/kg), mas sim investigar doses mais baixas propostas pelos chineses (120 mg/kg), além de baixas doses de CsA (nível terapêutico alvo 100 200 microg /EU). A capacidade de melhor apoiar os pacientes durante os períodos de neutropenia com melhores antifúngicos deve permitir que a toxicidade imediata seja superada e avaliar a atividade de Cy na SAA.

O principal objetivo deste estudo é avaliar a segurança e a eficácia de Cy 120 mg/kg + dose baixa de CsA (100 200 microg/L) em SAA virgens de tratamento. O endpoint primário será a resposta hematológica, definida como não mais preenchendo os critérios para SAA, em 6 meses. Os desfechos secundários são recidiva, robustez da recuperação hematológica em 6 meses, resposta em 3 meses e 12 meses, sobrevivência, evolução clonal para hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), mielodisplasia e leucemia aguda. O endpoint primário será alterações na contagem absoluta de neutrófilos, contagem de plaquetas e contagem de reticulócitos em 6 meses. Os endpoints secundários incluirão tempo para recaída, alterações na citogenética e tempo até a morte.