Cyclophosphamid plus Cyclosporin bei behandlungsnaiver schwerer aplastischer Anämie

Die schwere aplastische Anämie (SAA) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung des Knochenmarkversagens, die durch Panzytopenie und ein hypozelluläres Knochenmark gekennzeichnet ist. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) bietet bei 70 Prozent der Patienten die Chance auf Heilung, aber die meisten Patienten sind aufgrund ihres fortgeschrittenen Alters, Begleiterkrankungen oder des Fehlens eines histokompatiblen Spenders keine geeigneten Kandidaten für diese Behandlungsmethode. Bei diesen Patienten ist ein vergleichbares Langzeitüberleben mit einer immunsuppressiven Behandlung (IST) mit Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) und Cyclosporin (CsA) erreichbar. Allerdings zeigt etwa 1/3 der Patienten keine Verbesserung des Blutbildes nach ATG/CsA und es wird davon ausgegangen, dass sie eine refraktäre Erkrankung haben. Darüber hinaus deutet die Analyse unserer eigenen umfangreichen klinischen Daten darauf hin, dass ein schlechtes Ansprechen des Blutbildes auf eine einzige Behandlung mit ATG (Non-robust Responders), selbst wenn Transfusionsunabhängigkeit erreicht wird, eine deutlich schlechtere Prognose vorhersagt als diejenigen, die eine robuste hämatologische Verbesserung erreichen (Protokoll 90-H-0146).

Die derzeitigen Einschränkungen der IST bei SAA sind: 1) die Mehrzahl der nach anfänglichem h-ATG/CsA beobachteten Reaktionen sind partiell, wobei nur wenige Patienten normale Blutwerte erreichen; 2) 1/3 der Patienten sind gegenüber anfänglichem h-ATG/CsA refraktär; 3) hämatologische Schübe treten bei 35 Prozent der Responder nach anfänglichem Ansprechen auf h-ATG/CsA auf; 4) bei rezidivierten Patienten ist die chronische Anwendung von CsA nicht selten, was oft zu Toxizitäten durch die langfristige Exposition gegenüber diesem Medikament führt (insbesondere bei älteren Patienten); 5) und klonale Evolution wird immer noch bei 10-15 Prozent der Patienten beobachtet. Bemühungen zur Verbesserung der anfänglichen IST bei behandlungsnaiven Patienten durch die Zugabe von Mycophenolatmofetil und Sirolimus zu Standard-h-ATG/CsA oder die Verwendung von lymphozytotoxischen Wirkstoffen wie r-ATG/CsA oder Alemtuzumab haben im Vergleich zur Standardtherapie nicht die erwarteten besseren Ergebnisse erbracht h-ATG/CsA (Protokolle 00-H-0032, 03-H-0193 und 06-H-0034). Da die Mehrheit der SAA-Patienten in den USA und weltweit aufgrund des Fehlens eines humanen Leukozytenantigen (HLA)-übereinstimmenden Spenders oder der Unzugänglichkeit einer Transplantation mit IST behandelt wird, sind neuartige Behandlungsschemata erforderlich, um die derzeitigen Einschränkungen der IST bei SAA zu überwinden. Um diese Einschränkungen zu beheben, schlagen wir eine Behandlung mit Cyclophosphamid (Cy) plus niedrig dosiertem CsA vor.

Cy wurde von den Forschern bei Johns Hopkins als alternatives IST-Regime zu h-ATG/CsA vorgeschlagen. In einer Pilotstudie führte eine hohe Cy-Dosis (200 mg/kg) zu ähnlichen Ergebnissen wie bei h-ATG/CsA. In einer randomisierten Studie am National Institute of Heart, Lung, and BIOod (NHLBI) wurden hoch dosiertes Cy (200 mg/kg) und h-ATG/CsA bei nicht vorbehandelten (SqrRoot) Patienten verglichen (Protokoll 97-H- 0117) wurden im Cy-Arm übermäßige Toxizität und Todesfälle durch invasive Pilzinfektionen beobachtet, was zum Abbruch dieses Regimes führte. Kürzlich berichtete Langzeitergebnisse von Johns Hopkins von 44 behandlungsnaiven Patienten, die hochdosiertes Cy (200 mg/kg) als alleinige Therapie für SAA erhielten, zeigten, dass eine größere Anzahl vollständiger Remission mit wenigen Fällen von Rückfällen und klonalen Evolution beobachtet wurde mit Cy im Vergleich zu h-ATG/CsA (historischer Vergleich). In einem begleitenden Leitartikel wurde die Inzidenz invasiver Pilzinfektionen in dieser Kohorte hervorgehoben. Bemerkenswert ist, dass die antimykotische Prophylaxe gegen Aspergillus sp, der tödlichste Schuldige bei schwerer und anhaltender Neutropenie, im Hopkins-Hochdosis-Cy-Protokoll nicht angewendet wurde. Nach chinesischer Erfahrung zeigten Daten, die kürzlich auf einem Treffen in Japan präsentiert wurden, dass niedrigere Dosen von Cy (120 mg/kg) plus CsA ähnliche Ergebnisse erzielten, die von den Hopkins-Untersuchern mit reduzierter Toxizität berichtet wurden. Diese Daten deuten darauf hin, dass Cy bei SAA aktiv ist und eine realisierbare Alternative zu Standard-h-ATG/CsA sein könnte, wenn die unmittelbaren Toxizitäten, die mit längerer Neutropenie verbunden sind, überwunden werden könnten.

In den letzten Jahren haben wir eine deutliche Verbesserung des Überlebens bei unseren SAA-Patienten beobachtet, insbesondere bei denen, die auf IST nicht ansprachen und bei denen die Panzytopenie über Monate andauerte. Eine detaillierte Analyse (dargestellt in Abschnitt 2.4 Wissenschaftliche und klinische Begründung des Protokolls) zeigte, dass eine bessere antimykotische unterstützende Behandlung in den letzten Jahren zu einer Verringerung der infektionsbedingten Mortalität in den Monaten nach IST bei Non-Respondern beigetragen hat, die anhaltend neutropenisch bleiben. Diese Beobachtung legt nahe, dass Patienten heutzutage aufgrund einer verbesserten antimykotischen unterstützenden Behandlung mit Wirkstoffen, die besser vertragen werden (im Vergleich zu Desoxycholat-Amphotericin B), besser durch Phasen von Neutropenie hindurch unterstützt werden können, ein breites Wirkungsspektrum behalten (insbesondere gegen Aspergillus sp) und können ambulant oral verabreicht werden.

Die Tatsache, dass etwa ein Drittel der anfänglich refraktären Patienten auf eine erneute Behandlung anspricht und dass Spätkomplikationen (Rückfall und klonale Evolution) in etwa 40–50 Prozent der Fälle auftreten, legt nahe, dass die anfängliche IST mit h-ATG/CsA wichtige Einschränkungen hat. Daher schlagen wir vor, Cy + CsA als initiale Therapie bei SAA zu untersuchen. Unsere Absicht ist es nicht, das ursprünglich von Hopkins vorgeschlagene hochdosierte Cy-Regime (200 mg/kg) zu rekapitulieren, sondern stattdessen die von den Chinesen vorgeschlagenen niedrigeren Dosen (120 mg/kg) zusätzlich zu niedrig dosiertem CsA (therapeutischer Zielwert 100 200 Mikrogramm) zu untersuchen /L). Die Möglichkeit, Patienten in Zeiten von Neutropenie mit besseren Antimykotika besser zu unterstützen, sollte es ermöglichen, die unmittelbare Toxizität zu überwinden und die Aktivität von Cy bei SAA zu bewerten.

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Cy 120 mg/kg + niedrig dosiertem CsA (100 200 Mikrogramm/l) bei behandlungsnaiver SAA. Der primäre Endpunkt ist das hämatologische Ansprechen nach 6 Monaten, definiert als das Nicht-Erfüllen der Kriterien für SAA. Sekundäre Endpunkte sind Rückfall, Robustheit der hämatologischen Erholung nach 6 Monaten, Ansprechen nach 3 Monaten und 12 Monaten, Überleben, klonale Entwicklung zu paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), Myelodysplasie und akuter Leukämie. Der primäre Endpunkt sind Veränderungen der absoluten Neutrophilenzahl, der Thrombozytenzahl und der Retikulozytenzahl nach 6 Monaten. Sekundäre Endpunkte umfassen die Zeit bis zum Rückfall, Veränderungen in der Zytogenetik und die Zeit bis zum Tod.