치료 경험이 없는 중증 재생불량성 빈혈의 시클로포스파미드 + 시클로스포린

중증 재생불량성 빈혈(SAA)은 범혈구감소증과 저세포성 골수를 특징으로 하는 생명을 위협하는 골수 부전 장애입니다. 동종이계 조혈모세포이식(HSCT)은 환자의 70%에서 치료 기회를 제공하지만 대부분의 환자는 고령, 동반 질환 또는 조직적합 기증자의 부족으로 인해 이 치료 방식에 적합하지 않습니다. 이러한 환자의 경우 항 흉선 세포 글로불린(ATG) 및 사이클로스포린(CsA)을 사용한 면역 억제 치료(IST)로 비슷한 장기 생존을 달성할 수 있습니다. 그러나 환자의 약 1/3은 ATG/CsA 후 혈구수 개선이 보이지 않아 불응성 질환으로 간주됩니다. 또한, 우리의 광범위한 임상 데이터를 분석한 결과 ATG(강력하지 않은 응답자)의 단일 과정에 대한 불량한 혈구 수 반응은 수혈 독립이 달성된 경우에도 강력한 혈액학적 개선을 달성한 사람들에 비해 현저하게 더 나쁜 예후를 예측합니다. (프로토콜 90-H-0146).

SAA에서 IST의 현재 제한 사항은 다음과 같습니다. 1) 초기 h-ATG/CsA 이후 관찰된 반응의 대부분은 부분적이며 소수의 환자만이 정상 혈구 수를 달성합니다. 2) 환자의 1/3이 초기 h-ATG/CsA에 반응하지 않습니다. 3) h-ATG/CsA에 대한 초기 반응 후 응답자의 35%에서 혈액학적 재발이 발생합니다. 4) 재발 환자들 사이에서 CsA의 만성적 사용은 드물지 않아 이 약물에 대한 장기간 노출로 인해 종종 독성을 초래합니다(특히 노인 환자에서). 5) 클론 진화는 여전히 환자의 10-15%에서 관찰됩니다. 미코페놀레이트 모페틸 및 시롤리무스를 표준 h-ATG/CsA에 추가하거나 r-ATG/CsA 또는 alemtuzumab과 같은 림프세포 독성 제제를 사용하여 치료 경험이 없는 환자에서 초기 IST를 개선하려는 노력은 표준과 비교할 때 예상되는 더 나은 결과를 얻지 못했습니다. h-ATG/CsA(프로토콜 00-H-0032, 03-H-0193 및 06-H-0034). 미국 및 전세계 SAA 환자의 대다수는 인간 백혈구 항원(HLA) 일치 공여자가 부족하거나 이식에 접근할 수 없기 때문에 IST로 치료를 받고 있기 때문에 SAA에서 IST의 현재 한계를 극복하기 위한 새로운 요법이 필요합니다. 이러한 제한 사항을 해결하기 위해 우리는 시클로포스파미드(Cy)와 저용량 CsA 요법을 제안합니다.

Cy는 h-ATG/CsA에 대한 대체 IST 요법으로 Johns Hopkins의 조사자들에 의해 제안되었습니다. 파일럿 연구에서 고용량 Cy(200mg/kg)는 h-ATG/CsA에서 관찰된 것과 유사한 결과를 낳았습니다. NHLBI(National Institute of Heart, Lung, and BIood)의 무작위 연구에서 치료 경험이 없는(SqrRoot) ve 환자(프로토콜 97-H- 0117) Cy arm에서 침습성 진균 감염으로 인한 과도한 독성 및 사망이 관찰되어 이 요법을 중단했습니다. SAA에 대한 단독 요법으로 고용량 Cy(200 mg/kg)를 투여받은 44명의 치료 경험이 없는 환자에 대한 Johns Hopkins의 최근 보고된 장기 결과는 더 많은 완전 반응이 관찰되었으며 소수의 재발 및 클론 진화가 관찰되었음을 보여주었습니다. h-ATG/CsA(이력 비교)와 비교할 때 Cy와 비교. 첨부된 사설에서 이 코호트에서 침습성 진균 감염의 발생률이 강조되었습니다. 주목할 점은 호중구 감소증이 심각하고 오래 지속되는 경우 가장 치명적인 원인인 Aspergillus sp에 대한 항진균 예방이 Hopkins 고용량 Cy 프로토콜에 사용되지 않았다는 것입니다. 중국의 경험에서 최근 일본에서 열린 회의에서 발표된 데이터에 따르면 Cy(120mg/kg) + CsA의 저용량이 감소된 독성으로 Hopkins 조사관이 보고한 유사한 결과를 달성했습니다. 이러한 데이터는 Cy가 SAA에서 활성을 가지며 연장된 호중구 감소증과 관련된 즉각적인 독성을 극복할 수 있다면 표준 h-ATG/CsA에 대한 실행 가능한 대안이 될 수 있음을 시사합니다.

최근 몇 년 동안 범혈구감소증이 수개월 동안 지속되는 IST에 대한 무반응자 중 특히 SAA 환자의 생존율이 현저하게 개선되는 것을 관찰했습니다. 자세한 분석(섹션 2.4 프로토콜의 과학적 및 임상적 정당성 참조)은 최근 몇 년간 더 나은 항진균제 지원 치료가 지속적으로 호중구 감소 상태를 유지하는 비반응자 중 IST 이후 몇 개월 동안 감염 관련 사망률 감소에 기여했음을 보여주었습니다. 이 관찰은 요즘 환자들이 (데옥시콜레이트 암포테리신 B에 비해) 더 잘 견디고(특히 Aspergillus sp에 대해) 광범위한 활동을 유지하며 외래환자로서 구두로 투여한다.

초기 불응성 환자의 약 1/3이 재치료에 반응하고 약 40-50%의 사례에서 후기 합병증(재발 및 클론 진화)이 발생한다는 사실은 h-ATG/CsA를 사용한 초기 IST에 중요한 한계가 있음을 시사합니다. 따라서 우리는 SAA의 초기 치료법으로 Cy + CsA를 조사할 것을 제안합니다. 우리의 의도는 Hopkins가 처음 제안한 고용량 Cy 처방(200 mg/kg)을 반복하는 것이 아니라 저용량 CsA(목표 치료 수준 100 200 microg) 외에 중국인이 제안한 저용량(120 mg/kg)을 조사하는 것입니다. /엘). 더 나은 항진균제로 호중구 감소증 기간 동안 환자를 더 잘 지원할 수 있는 능력은 즉각적인 독성을 극복하고 SAA에서 Cy의 활동을 평가할 수 있도록 해야 합니다.

이 연구의 주요 목적은 무치료 SAA에서 Cy 120 mg/kg + 저용량 CsA(100 200 microg/L)의 안전성과 효능을 평가하는 것입니다. 1차 종료점은 6개월에서 더 이상 SAA 기준을 충족하지 않는 것으로 정의되는 혈액학적 반응입니다. 2차 종료점은 재발, 6개월에서의 혈액학적 회복의 견고성, 3개월 및 12개월에서의 반응, 생존, 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)으로의 클론 진화, 골수이형성증 및 급성 백혈병입니다. 1차 종점은 6개월째 절대 호중구 수, 혈소판 수 및 망상적혈구 수의 변화입니다. 2차 종점에는 재발 시간, 세포 유전학의 변화 및 사망 시간이 포함됩니다.