Cyklofosfamid plus cyklosporin vid behandling - naiv svår aplastisk anemi

Svår aplastisk anemi (SAA) är en livshotande benmärgssviktsjukdom som kännetecknas av pancytopeni och en hypocellulär benmärg. Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) erbjuder möjlighet till bot hos 70 procent av patienterna, men de flesta patienter är inte lämpliga kandidater för denna behandlingsmodalitet på grund av hög ålder, komorbiditeter eller brist på en histokompatibel donator. För dessa patienter kan jämförbar långtidsöverlevnad uppnås med immunsuppressiv behandling (IST) med anti-tymocytglobulin (ATG) och ciklosporin (CsA). Ungefär 1/3 av patienterna visar dock ingen förbättring av blodtalet efter ATG/CsA och anses ha refraktär sjukdom. Dessutom tyder analys av våra egna omfattande kliniska data på att dåliga blodvärdessvar på en enstaka kur av ATG (icke-robust responders), även när transfusionsoberoende uppnås, förutspår en markant sämre prognos jämfört med de som uppnår en robust hematologisk förbättring (protokoll 90-H-0146).

De nuvarande begränsningarna för IST i SAA är: 1) majoriteten av de svar som observerats efter initial h-ATG/CsA är partiella med endast ett fåtal patienter som uppnår normala blodvärden; 2) 1/3 av patienterna är refraktära mot initial h-ATG/CsA; 3) hematologiska återfall inträffar hos 35 procent av de som svarat efter initialt svar på h-ATG/CsA; 4) bland patienter med återfall är kronisk användning av CsA inte sällan, vilket ofta leder till toxicitet från långvarig exponering för detta läkemedel (särskilt hos äldre patienter); 5) och klonal evolution observeras fortfarande hos 10-15 procent av patienterna. Ansträngningar att förbättra initial IST hos behandlingsnaiva patienter med tillägg av mykofenolatmofetil och sirolimus till standard h-ATG/CsA eller användning av lymfocytotoxiska medel som r-ATG/CsA eller alemtuzumab har inte gett de förväntade bättre resultaten jämfört med standard h-ATG/CsA (protokoll 00-H-0032, 03-H-0193 och 06-H-0034). Eftersom majoriteten av SAA-patienter i USA och över hela världen behandlas med IST på grund av brist på en human leukocytantigen (HLA)-matchad donator eller otillgänglighet för transplantation, behövs nya regimer för att övervinna de nuvarande begränsningarna av IST i SAA. Mot målet att ta itu med dessa begränsningar föreslår vi en regim av cyklofosfamid (Cy) plus lågdos CsA.

Cy har föreslagits av utredarna vid Johns Hopkins som en alternativ IST-regim till h-ATG/CsA. I en pilotstudie gav hög dos Cy (200 mg/kg) liknande resultat som observerades för h-ATG/CsA. I en randomiserad studie, vid National Institute of Heart, Lung, and BIood (NHLBI), som jämförde hög dos Cy (200 mg/kg) och h-ATG/CsA hos behandlings-na (SqrRoot) ve-patienter (protokoll 97-H- 0117) observerades överdriven toxicitet och dödsfall från invasiva svampinfektioner i Cy-armen, vilket ledde till att denna behandling avbröts. Nyligen rapporterade långtidsresultat från Johns Hopkins från 44 behandlingsnaiva patienter som fick hög dos Cy (200 mg/kg) som enda terapi för SAA visade att ett större antal fullständiga svar observerades med få fall av återfall och klonal utveckling. med Cy jämfört med h-ATG/CsA (historisk jämförelse). I en medföljande ledare belystes förekomsten av invasiva svampinfektioner i denna kohort. Notera att svampdödande profylax mot Aspergillus sp, den dödligaste boven när neutropeni är allvarlig och långvarig, inte användes i Hopkins högdos Cy-protokoll. Enligt den kinesiska erfarenheten visade data som presenterades vid ett möte nyligen i Japan att lägre doser av Cy (120 mg/kg) plus CsA uppnådde liknande resultat som rapporterats av Hopkins-utredarna med minskad toxicitet. Dessa data tyder på att Cy har aktivitet i SAA och skulle kunna vara ett gångbart alternativ till standard h-ATG/CsA om de omedelbara toxiciteterna associerade med förlängd neutropeni kunde övervinnas.

Under de senaste åren har vi observerat en markant förbättring av överlevnaden hos våra SAA-patienter, särskilt bland de som inte svarar på IST där pancytopeni förblir ihållande i månader. En detaljerad analys (visas i avsnitt 2.4 Vetenskaplig och klinisk motivering av protokollet) visade att bättre antimykotikastödjande vård under de senaste åren bidragit till en minskning av infektionsrelaterad dödlighet under månaderna efter IST bland icke-svarare, som förblir ihållande neutropena. Denna observation tyder på att patienter nuförtiden kan få bättre stöd genom perioder av neutropeni på grund av förbättrad svampdödande stödbehandling med medel som tolereras bättre (jämfört med deoxycholatamfotericin B), bibehåller ett brett spektrum av aktivitet (särskilt mot Aspergillus sp) och kan administreras oralt som poliklinisk.

Det faktum att ungefär en tredjedel av initiala refraktära patienter svarar på återbehandling och att sena komplikationer (återfall och klonal evolution) inträffar i cirka 40-50 procent av fallen tyder på att initial IST med h-ATG/CsA har viktiga begränsningar. Därför föreslår vi att undersöka Cy + CsA som initial terapi i SAA. Vår avsikt är inte att rekapitulera den högdos Cy-regimen som ursprungligen föreslogs av Hopkins (200 mg/kg) utan istället undersöka lägre doser föreslagna av kineserna (120 mg/kg) utöver lågdos CsA (terapeutisk målnivå 100 200 mikrog) /L). Förmågan att bättre stödja patienter under perioder av neutropeni med bättre antimykotika bör göra det möjligt att övervinna den omedelbara toxiciteten och bedöma aktiviteten av Cy i SAA.

Huvudsyftet med denna studie är att bedöma säkerheten och effekten av Cy 120 mg/kg + lågdos CsA (100 200 mikrog/L) vid behandlingsnaiva SAA. Det primära effektmåttet kommer att vara hematologiskt svar, definierat som att det inte längre uppfyller kriterierna för SAA, efter 6 månader. Sekundära effektmått är återfall, robusthet av hematologisk återhämtning efter 6 månader, svar efter 3 månader och 12 månader, överlevnad, klonal utveckling till paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH), myelodysplasi och akut leukemi. Det primära effektmåttet kommer att vara förändringar i det absoluta antalet neutrofiler, antalet blodplättar och antalet retikulocyter efter 6 månader. Sekundära effektmått inkluderar tid till återfall, förändringar i cytogenetik och tid till dödsfall.