Cyclophosphamid Plus Cyclosporin til behandling af naiv svær aplastisk anæmi

Svær aplastisk anæmi (SAA) er en livstruende knoglemarvssvigtsygdom karakteriseret ved pancytopeni og en hypocellulær knoglemarv. Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) giver mulighed for helbredelse hos 70 procent af patienterne, men de fleste patienter er ikke egnede kandidater til denne behandlingsmodalitet på grund af fremskreden alder, komorbiditeter eller mangel på en histokompatibel donor. For disse patienter kan sammenlignelig langtidsoverlevelse opnås med immunsuppressiv behandling (IST) med anti-thymocytglobulin (ATG) og cyclosporin (CsA). Cirka 1/3 af patienterne viser dog ikke forbedring af blodtal efter ATG/CsA og anses for at have refraktær sygdom. Desuden tyder analyse af vores egne omfattende kliniske data på, at dårlige blodtalsresponser på et enkelt forløb af ATG (ikke-robuste respondere), selv når transfusionsuafhængighed er opnået, forudsiger en markant dårligere prognose sammenlignet med dem, der opnår en robust hæmatologisk forbedring (protokol 90-H-0146).

De nuværende begrænsninger af IST i SAA er: 1) størstedelen af ​​de observerede responser efter indledende h-ATG/CsA er delvise med kun få patienter, der opnår normale blodtal; 2) 1/3 af patienterne er refraktære over for initial h-ATG/CsA; 3) hæmatologiske tilbagefald forekommer hos 35 procent af respondere efter initial respons på h-ATG/CsA; 4) blandt recidiverende patienter er kronisk brug af CsA ikke sjælden, hvilket ofte fører til toksicitet fra langvarig eksponering for dette lægemiddel (især hos ældre patienter); 5) og klonal udvikling observeres stadig hos 10-15 procent af patienterne. Bestræbelser på at forbedre initial IST hos behandlingsnaive patienter med tilføjelse af mycophenolatmofetil og sirolimus til standard h-ATG/CsA eller brug af lymfocytotoksiske midler såsom r-ATG/CsA eller alemtuzumab har ikke givet de forventede bedre resultater sammenlignet med standard h-ATG/CsA (protokollerne 00-H-0032, 03-H-0193 og 06-H-0034). Fordi størstedelen af ​​SAA-patienter i USA og på verdensplan behandles med IST på grund af mangel på en human leukocytantigen (HLA)-matchet donor eller utilgængelighed til transplantation, er nye regimer nødvendige for at overvinde de nuværende begrænsninger af IST i SAA. Med henblik på at løse disse begrænsninger foreslår vi et regime med cyclophosphamid (Cy) plus lavdosis CsA.

Cy er blevet foreslået af efterforskerne hos Johns Hopkins som et alternativt IST-regime til h-ATG/CsA. I et pilotstudie gav høj dosis Cy (200 mg/kg) resultater svarende til dem, der blev observeret for h-ATG/CsA. I en randomiseret undersøgelse ved National Institute of Heart, Lung, and BIood (NHLBI), der sammenlignede højdosis Cy (200 mg/kg) og h-ATG/CsA hos behandlings-na(SqrRoot) ve-patienter (protokol 97-H- 0117), blev der observeret overskydende toksicitet og dødsfald fra invasive svampeinfektioner i Cy-armen, hvilket førte til afbrydelse af denne behandling. For nylig rapporterede langtidsresultater fra Johns Hopkins af 44 behandlingsnaive patienter, som modtog højdosis Cy (200 mg/kg) som eneste terapi for SAA, viste, at et større antal fuldstændige responser blev observeret med få tilfælde af tilbagefald og klonal udvikling. med Cy sammenlignet med h-ATG/CsA (historisk sammenligning). I en ledsagende leder blev forekomsten af ​​invasive svampeinfektioner i denne kohorte fremhævet. Det skal bemærkes, at svampedræbende profylakse mod Aspergillus sp, den dødeligste synder, når neutropeni er alvorlig og langvarig, ikke blev anvendt i Hopkins højdosis Cy-protokollen. I den kinesiske erfaring viste data præsenteret på et nyligt møde i Japan, at lavere doser af Cy (120 mg/kg) plus CsA opnåede lignende resultater rapporteret af Hopkins-forskerne med reduceret toksicitet. Disse data tyder på, at Cy har aktivitet i SAA og kunne være et levedygtigt alternativ til standard h-ATG/CsA, hvis de umiddelbare toksiciteter forbundet med langvarig neutropeni kunne overvindes.

I de senere år har vi observeret en markant forbedring i overlevelse hos vores SAA-patienter, især blandt dem, der ikke reagerer på IST, hvor pancytopeni forbliver vedvarende i flere måneder. En detaljeret analyse (vist i afsnit 2.4 Videnskabelig og klinisk begrundelse for protokol) viste, at bedre antisvampestøttende behandling i de senere år har bidraget til en reduktion af infektionsrelateret dødelighed i månederne efter IST blandt ikke-responderende, som forbliver vedvarende neutropeniske. Denne observation tyder på, at patienter i dag bedre kan støttes gennem perioder med neutropeni på grund af forbedret antifungal støttende behandling med midler, der er bedre tolereret (sammenlignet med deoxycholat amphotericin B), bevarer et bredt spektrum af aktivitet (især mod Aspergillus sp) og kan indgives oralt som ambulant.

Det faktum, at omkring en tredjedel af initiale refraktære patienter reagerer på genbehandling, og at sene komplikationer (tilbagefald og klonal udvikling) forekommer i omkring 40-50 procent af tilfældene tyder på, at initial IST med h-ATG/CsA har vigtige begrænsninger. Derfor foreslår vi at undersøge Cy + CsA som initial terapi i SAA. Vores hensigt er ikke at rekapitulere den højdosis Cy-kur, som oprindeligt blev foreslået af Hopkins (200 mg/kg), men i stedet at undersøge lavere doser foreslået af kineserne (120 mg/kg) ud over lavdosis CsA (mål terapeutisk niveau 100 200 mikrog) /L). Evnen til bedre at støtte patienter i perioder med neutropeni med bedre antifungale midler bør gøre det muligt at overvinde den umiddelbare toksicitet og vurdere aktiviteten af ​​Cy i SAA.

Hovedformålet med denne undersøgelse er at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​Cy 120 mg/kg + lav dosis CsA (100 200 mikrog/L) i behandlingsnaiv SAA. Det primære endepunkt vil være hæmatologisk respons, defineret som ikke længere opfylder kriterierne for SAA, efter 6 måneder. Sekundære endepunkter er tilbagefald, robusthed af hæmatologisk genopretning efter 6 måneder, respons efter 3 måneder og 12 måneder, overlevelse, klonal udvikling til paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH), myelodysplasi og akut leukæmi. Det primære endepunkt vil være ændringer i absolut neutrofiltal, blodpladetal og retikulocyttal efter 6 måneder. Sekundære endepunkter vil omfatte tid til tilbagefald, ændringer i cytogenetik og tid til død.