Cyclophosphamide Plus Cyclosporine hoidettoman vaikeassa aplastisessa anemiassa

Vaikea aplastinen anemia (SAA) on henkeä uhkaava luuytimen vajaatoimintasairaus, jolle on ominaista pansytopenia ja hyposellulaarinen luuydin. Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) tarjoaa mahdollisuuden parantumiseen 70 prosentilla potilaista, mutta useimmat potilaat eivät sovellu tähän hoitomuotoon iän, liitännäissairauksien tai histoyhteensopivan luovuttajan puutteen vuoksi. Näillä potilailla vastaava pitkäaikainen eloonjääminen on saavutettavissa immunosuppressiivisella hoidolla (IST) anti-tymosyyttiglobuliinilla (ATG) ja syklosporiinilla (CsA). Noin 1/3 potilaista ei kuitenkaan osoita verenkuvan paranemista ATG/CsA:n jälkeen, ja heillä katsotaan olevan refraktorinen sairaus. Lisäksi oman laajan kliinisen tietomme analyysi viittaa siihen, että huonot verenkuvavasteet yhdelle ATG-jaksolle (ei-robustit vasteet), vaikka verensiirrosta riippumattomuus saavutettaisiin, ennustaa huomattavasti huonomman ennusteen verrattuna niihin, jotka saavuttavat voimakkaan hematologisen parannuksen. (protokolla 90-H-0146).

IST:n nykyiset rajoitukset SAA:ssa ovat: 1) suurin osa ensimmäisen h-ATG/CsA:n jälkeen havaituista vasteista on osittaisia, ja vain muutama potilas saavuttaa normaalit verenkuvat; 2) 1/3 potilaista on refraktiivinen alkuperäiselle h-ATG/CsA:lle; 3) hematologisia pahenemisvaiheita esiintyy 35 prosentilla vasteen saaneista alkuperäisen vasteen jälkeen h-ATG/CsA:lle; 4) uusiutuneiden potilaiden keskuudessa CsA:n krooninen käyttö ei ole harvinaista, mikä usein johtaa myrkyllisyyksiin pitkäaikaisesta altistumisesta tälle lääkkeelle (erityisesti vanhemmilla potilailla); 5) ja klooninen kehitys havaitaan edelleen 10-15 prosentilla potilaista. Ponnistelut alkuvaiheen IST:n parantamiseksi potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitoa, lisäämällä mykofenolaattimofetiilia ja sirolimuusia tavanomaiseen h-ATG/CsA:han tai käyttämällä lymfosytotoksisia aineita, kuten r-ATG/CsA tai alemtutsumabi, eivät ole tuottaneet odotettua parempia tuloksia verrattuna standardiin. h-ATG/CsA (protokollat ​​00-H-0032, 03-H-0193 ja 06-H-0034). Koska suurinta osaa SAA-potilaista Yhdysvalloissa ja maailmanlaajuisesti hoidetaan IST:llä, koska ihmisleukosyyttiantigeeniä (HLA) vastaavaa luovuttajaa ei ole saatavilla tai koska siirto ei ole mahdollista, tarvitaan uusia hoito-ohjelmia IST:n nykyisten rajoitusten voittamiseksi SAA:ssa. Näiden rajoitusten korjaamiseksi ehdotamme syklofosfamidia (Cy) ja pieniannoksisia CsA:ta.

Johns Hopkinsin tutkijat ovat ehdottaneet Cy:tä vaihtoehtoiseksi IST-hoito-ohjelmaksi h-ATG/CsA:lle. Pilottitutkimuksessa suuri annos Cy (200 mg/kg) tuotti samanlaisia ​​tuloksia kuin h-ATG/CsA:lle. National Institute of Heart, Lung and BIood (NHLBI) satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin suuria annoksia Cy (200 mg/kg) ja h-ATG/CsA:ta hoidettujen potilaiden hoidossa (SqrRoot) (protokolla 97-H- 0117), ylimääräistä toksisuutta ja invasiivisten sieni-infektioiden aiheuttamia kuolemia havaittiin Cy-haarassa, mikä johti tämän hoito-ohjelman keskeyttämiseen. Äskettäin raportoidut pitkäaikaiset tulokset Johns Hopkinsilta 44 aiemmin hoitamattomasta potilaasta, jotka saivat suuren annoksen Cy (200 mg/kg) ainoana SAA-hoitona, osoittivat, että havaittiin suurempi määrä täydellisiä vasteita, joissa havaittiin harvoja relapsia ja kloonien kehitystä. Cyn kanssa verrattuna h-ATG/CsA:han (historiallinen vertailu). Oheisessa pääkirjoituksessa korostettiin invasiivisten sieni-infektioiden ilmaantuvuutta tässä kohortissa. On huomattava, että Aspergillus sp:n, tappavin syyllinen, kun neutropenia on vakava ja pitkittynyt, antifungaalista estohoitoa ei käytetty Hopkinsin suuriannoksisessa Cy-protokollassa. Kiinan kokemuksen mukaan hiljattain Japanissa pidetyssä kokouksessa esitetyt tiedot osoittivat, että pienemmät Cy (120 mg/kg) ja CsA:n annokset saavuttivat samanlaisia ​​Hopkinsin tutkijoiden raportoimia tuloksia alentuneella myrkyllisyydellä. Nämä tiedot viittaavat siihen, että Cy:lla on aktiivisuutta SAA:ssa ja se voisi olla toteuttamiskelpoinen vaihtoehto tavalliselle h-ATG/CsA:lle, jos pitkittyneeseen neutropeniaan liittyvät välittömät toksisuudet voitaisiin voittaa.

Viime vuosina olemme havainneet SAA-potilaidemme selviytymisen huomattavan parantuneen erityisesti niiden keskuudessa, jotka eivät reagoi IST:hen, jolloin pansytopenia jatkuu kuukausia. Yksityiskohtainen analyysi (näkyy kohdassa 2.4 Pöytäkirjan tieteellinen ja kliininen perustelu) osoitti, että parempi sienilääkkeiden tukihoito viime vuosina auttoi vähentämään infektioihin liittyvää kuolleisuutta IST:tä seuraavina kuukausina potilailla, jotka eivät reagoineet hoitovasteeseen ja jotka ovat jatkuvasti neutropeenisia. Tämä havainto viittaa siihen, että potilaita voidaan nykyään tukea paremmin neutropeniajaksojen aikana, koska sienilääkkeiden tukihoito on parantunut lääkkeillä, jotka ovat paremmin siedettyjä (verrattuna deoksikolaattiamfoterisiini B:hen), joilla on laaja vaikutusalue (erityisesti Aspergillus sp:tä vastaan) ja annetaan suun kautta avohoidossa.

Se tosiasia, että noin kolmasosa alkuvaiheessa refraktaarisista potilaista reagoi uudelleenhoitoon ja että myöhäisiä komplikaatioita (relapsi ja klooninen kehitys) esiintyy noin 40-50 prosentissa tapauksista, viittaa siihen, että alkuperäisellä IST:llä h-ATG/CsA:lla on tärkeitä rajoituksia. Siksi ehdotamme Cy + CsA:n tutkimista alkuhoitona SAA:ssa. Tarkoituksenamme ei ole toistaa Hopkinsin alun perin ehdottamaa korkean annoksen Cy-ohjelmaa (200 mg/kg), vaan sen sijaan tutkia kiinalaisten ehdottamia pienempiä annoksia (120 mg/kg) pienen CsA-annoksen (terapeuttinen tavoitetaso 100 200 mikrog) lisäksi. /L). Kyky tukea potilaita paremmin neutropeniajaksojen aikana paremmilla antifungaalisilla lääkkeillä pitäisi mahdollistaa välittömän toksisuuden voittaminen ja Cy:n aktiivisuuden arvioiminen SAA:ssa.

Tämän tutkimuksen päätavoitteena on arvioida Cy 120 mg/kg + pieniannoksisen CsA:n (100 200 mikrog/l) turvallisuutta ja tehoa aiemmin hoitamattomassa SAA:ssa. Ensisijainen päätetapahtuma on hematologinen vaste, joka ei enää täytä SAA-kriteerejä 6 kuukauden kuluttua. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat uusiutuminen, hematologisen toipumisen voimakkuus 6 kuukauden kohdalla, vaste 3 kuukauden ja 12 kuukauden kohdalla, eloonjääminen, klooninen evoluutio paroksismaaliseen yölliseen hemoglobinuriaan (PNH), myelodysplasia ja akuutti leukemia. Ensisijainen päätetapahtuma on muutokset absoluuttisessa neutrofiilimäärässä, verihiutaleiden määrässä ja retikulosyyttien määrässä 6 kuukauden kohdalla. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat aika uusiutumiseen, muutokset sytogenetiikassa ja aika kuolemaan.