Cyclophosphamide Plus Cyclosporine kezelés nélkül kezelt súlyos aplasztikus anémiában

A súlyos aplasztikus anémia (SAA) egy életveszélyes csontvelő-elégtelenség, amelyet pancytopenia és hipocelluláris csontvelő jellemez. Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) a betegek 70 százalékánál kínál gyógyulási lehetőséget, de a betegek többsége előrehaladott életkor, társbetegségek vagy hisztokompatibilis donor hiánya miatt nem alkalmas erre a kezelési módra. Ezeknél a betegeknél hasonló hosszú távú túlélés érhető el immunszuppresszív kezeléssel (IST) anti-timocita globulinnal (ATG) és ciklosporinnal (CsA). Azonban a betegek körülbelül 1/3-a nem mutat javulást a vérképben az ATG/CsA után, és refrakter betegségben szenved. Ezen túlmenően saját kiterjedt klinikai adataink elemzése arra utal, hogy az egyetlen ATG-kúrára adott rossz vérképreakciók (non-robust responseers), még akkor is, ha a transzfúziótól való függetlenség megvalósul, jelentősen rosszabb prognózist jósol azokhoz képest, akik erőteljes hematológiai javulást értek el. (90-H-0146 jegyzőkönyv).

Az IST jelenlegi korlátai SAA-ban a következők: 1) a kezdeti h-ATG/CsA után megfigyelt válaszok többsége részleges, csak néhány beteg érte el a normális vérképet; 2) a betegek 1/3-a refrakter a kezdeti h-ATG/CsA-ra; 3) hematológiai relapszusok fordulnak elő a reagálók 35 százalékánál a h-ATG/CsA-ra adott kezdeti választ követően; 4) a relapszusban szenvedő betegek körében nem ritka a CsA krónikus alkalmazása, ami gyakran vezet toxicitásokhoz a gyógyszer hosszú távú expozíciójából (különösen idősebb betegeknél); 5) és a klonális evolúció továbbra is a betegek 10-15 százalékánál figyelhető meg. A kezelésben még nem részesült betegek kezdeti IST-jének javítására tett erőfeszítések mikofenolát-mofetil és szirolimusz hozzáadásával a standard h-ATG/CsA-hoz, vagy limfocitotoxikus szerek, például r-ATG/CsA vagy alemtuzumab alkalmazásával nem hozták a várt jobb eredményeket a standardhoz képest. h-ATG/CsA (00-H-0032, 03-H-0193 és 06-H-0034 protokollok). Mivel az Egyesült Államokban és világszerte az SAA-betegek többségét IST-vel kezelik a humán leukocita antigénnel (HLA) megfelelő donor hiánya vagy a transzplantáció elérhetetlensége miatt, új kezelési rendekre van szükség az IST jelenlegi korlátainak leküzdéséhez az SAA-ban. E korlátok kezelése érdekében egy ciklofoszfamidot (Cy) és alacsony dózisú CsA-t tartalmazó kezelési rendet javasolunk.

Cy-t a Johns Hopkins kutatói javasolták a h-ATG/CsA alternatív IST-sémájaként. Egy kísérleti vizsgálatban a nagy dózisú Cy (200 mg/kg) hasonló eredményeket hozott, mint a h-ATG/CsA esetében. A National Institute of Heart, Lung and BIood (NHLBI) véletlen besorolásos vizsgálata során a nagy dózisú Cy (200 mg/kg) és a h-ATG/CsA-t hasonlították össze nem kezelt (SqrRoot) ve betegeknél (97-H-protokoll). 0117), túlzott toxicitást és invazív gombás fertőzések okozta halálozást figyeltek meg a Cy-karban, ami ennek a kezelési rendnek a felfüggesztéséhez vezetett. A közelmúltban közölt hosszú távú eredmények Johns Hopkinstól, 44, korábban nem kezelt betegről, akik nagy dózisú Cy-t (200 mg/kg) kaptak egyedüli SAA-terápiaként, azt mutatták, hogy több teljes választ figyeltek meg, kevés relapszus és klonális evolúció mellett. Cy-vel a h-ATG/CsA-val összehasonlítva (történelmi összehasonlítás). A kísérő vezércikkben kiemelték az invazív gombás fertőzések előfordulását ebben a kohorszban. Megjegyzendő, hogy a Hopkins-féle nagy dózisú Cy-protokollban nem alkalmaztak gombaellenes profilaxist az Aspergillus sp ellen, amely a súlyos és elhúzódó neutropenia leghalálosabb okozója. A kínai tapasztalatok szerint a közelmúltban Japánban tartott találkozón bemutatott adatok azt mutatták, hogy a Cy (120 mg/kg) és a CsA alacsonyabb dózisai hasonló eredményeket értek el, amelyeket a Hopkins-kutatók jelentettek, csökkentett toxicitás mellett. Ezek az adatok azt sugallják, hogy a Cy aktivitást mutat az SAA-ban, és életképes alternatívája lehet a standard h-ATG/CsA-nak, ha a hosszan tartó neutropeniához kapcsolódó azonnali toxicitást le lehet küzdeni.

Az elmúlt években jelentős javulást figyeltünk meg SAA-betegeink túlélésében, különösen az IST-re nem reagálók körében, ahol a pancytopenia hónapokig fennáll. Egy részletes elemzés (amelyet a 2.4. A protokoll tudományos és klinikai indoklása című fejezetben mutat be) kimutatta, hogy az elmúlt években jobb gombaellenes szupportív ellátás hozzájárult a fertőzéssel összefüggő mortalitás csökkenéséhez az IST-t követő hónapokban a tartósan neutropéniás betegek körében, akik nem reagálnak rájuk. Ez a megfigyelés azt sugallja, hogy manapság a betegek jobban támogathatók a neutropéniás periódusokon a jobb gombaellenes szupportív kezelésnek köszönhetően olyan szerekkel, amelyek jobban tolerálhatók (a dezoxikolát amfotericin B-hez képest), amelyek széles spektrumúak (különösen az Aspergillus sp ellen), és járóbetegként szájon át adható.

Az a tény, hogy a kezdeti refrakter betegek körülbelül egyharmada reagál az újrakezelésre, és hogy késői szövődmények (relapszus és klonális evolúció) az esetek körülbelül 40-50 százalékában fordulnak elő, arra utal, hogy a kezdeti IST-nek h-ATG/CsA-val vannak jelentős korlátai. Ezért javasoljuk a Cy + CsA vizsgálatát kezdeti terápiaként SAA-ban. Nem az a szándékunk, hogy összefoglaljuk a Hopkins által eredetileg javasolt nagy dózisú Cy-sémát (200 mg/kg), hanem a kínaiak által javasolt alacsonyabb dózisokat (120 mg/kg) vizsgáljuk meg az alacsony dózisú CsA mellett (terápiás célszint 100 200 mikrog). /L). Annak a képességnek, hogy a betegeket neutropeniás időszakokban jobb gombaellenes szerekkel tudjuk jobban támogatni, lehetővé kell tenni az azonnali toxicitás leküzdését, és értékelni kell a Cy aktivitását az SAA-ban.

Ennek a vizsgálatnak a fő célja a Cy 120 mg/kg + alacsony dózisú CsA (100 200 mikrog/L) biztonságosságának és hatékonyságának felmérése korábban még nem kezelt SAA-ban. Az elsődleges végpont a hematológiai válasz lesz, amely 6 hónap elteltével már nem felel meg az SAA kritériumainak. A másodlagos végpontok a relapszus, a hematológiai gyógyulás robusztussága 6 hónap után, a 3 hónapos és 12 hónapos válasz, a túlélés, a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (PNH) klonális evolúciója, a myelodysplasia és az akut leukémia. Az elsődleges végpont az abszolút neutrofilszám, a thrombocytaszám és a retikulocitaszám változása lesz 6 hónap után. A másodlagos végpontok közé tartozik a visszaesésig eltelt idő, a citogenetikai változások és a halálig eltelt idő.