Cyclofosfamide plus ciclosporine bij behandelingsnaïeve ernstige aplastische anemie

Ernstige aplastische anemie (SAA) is een levensbedreigende aandoening van het beenmergfalen die wordt gekenmerkt door pancytopenie en een hypocellulair beenmerg. Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) biedt de mogelijkheid tot genezing bij 70 procent van de patiënten, maar de meeste patiënten zijn geen geschikte kandidaten voor deze behandelingsmodaliteit vanwege hoge leeftijd, comorbiditeiten of het ontbreken van een histocompatibele donor. Voor deze patiënten is een vergelijkbare langetermijnoverleving haalbaar met immunosuppressieve behandeling (IST) met antithymocytenglobuline (ATG) en ciclosporine (CsA). Ongeveer 1/3 van de patiënten vertoont echter geen verbetering van het bloedbeeld na ATG/CsA en wordt beschouwd als een refractaire ziekte. Bovendien suggereert analyse van onze eigen uitgebreide klinische gegevens dat een slechte respons van het bloedbeeld op een enkele kuur met ATG (niet-robuuste responders), zelfs wanneer transfusie-onafhankelijkheid is bereikt, een aanzienlijk slechtere prognose voorspelt in vergelijking met degenen die een robuuste hematologische verbetering bereiken. (Protocol 90-H-0146).

De huidige beperkingen van IST bij SAA zijn: 1) de meeste reacties die worden waargenomen na initiële h-ATG/CsA zijn partieel, waarbij slechts een paar patiënten normale bloedtellingen bereiken; 2) 1/3 van de patiënten is ongevoelig voor initiële h-ATG/CsA; 3) hematologische recidieven komen voor bij 35 procent van de responders na initiële respons op h-ATG/CsA; 4) bij recidiverende patiënten is chronisch gebruik van CsA niet zeldzaam, wat vaak leidt tot toxiciteit door langdurige blootstelling aan dit geneesmiddel (vooral bij oudere patiënten); 5) en klonale evolutie wordt nog steeds waargenomen bij 10-15 procent van de patiënten. Pogingen om de initiële IST te verbeteren bij niet eerder behandelde patiënten met de toevoeging van mycofenolaatmofetil en sirolimus aan standaard h-ATG/CsA of het gebruik van lymfocytotoxische middelen zoals r-ATG/CsA of alemtuzumab hebben niet de verwachte betere resultaten opgeleverd in vergelijking met standaard h-ATG/CsA (protocollen 00-H-0032, 03-H-0193 en 06-H-0034). Omdat de meerderheid van de SAA-patiënten in de VS en wereldwijd worden behandeld met IST vanwege het ontbreken van een humane leukocytenantigeen (HLA)-gematchte donor of ontoegankelijkheid voor transplantatie, zijn nieuwe regimes nodig om de huidige beperkingen van IST bij SAA te overwinnen. Om deze beperkingen aan te pakken, stellen we een regime voor van cyclofosfamide (Cy) plus een lage dosis CsA.

Cy is door de onderzoekers van Johns Hopkins voorgesteld als een alternatief IST-regime voor h-ATG/CsA. In een pilootstudie leverde een hoge dosis Cy (200 mg/kg) vergelijkbare resultaten op als waargenomen voor h-ATG/CsA. In een gerandomiseerde studie, bij het National Institute of Heart, Lung, and BIood (NHLBI), waarin hoge doses Cy (200 mg/kg) en h-ATG/CsA werden vergeleken bij niet-behandelde (SqrRoot) ve-patiënten (protocol 97-H- 0117), werden overmatige toxiciteit en sterfgevallen als gevolg van invasieve schimmelinfecties waargenomen in de Cy-arm, wat leidde tot stopzetting van dit regime. Onlangs gerapporteerde langetermijnresultaten van Johns Hopkins van 44 behandelingsnaïeve patiënten die een hoge dosis Cy (200 mg/kg) als enige therapie voor SAA kregen, toonden aan dat een groter aantal volledige reacties werd waargenomen met weinig gevallen van terugval en klonale evolutie opgemerkt met Cy vergeleken met h-ATG/CsA (historische vergelijking). In een begeleidend redactioneel commentaar werd de incidentie van invasieve schimmelinfecties in dit cohort benadrukt. Merk op dat antischimmelprofylaxe tegen Aspergillus sp, de dodelijkste boosdoener wanneer neutropenie ernstig en langdurig is, niet werd gebruikt in het Hopkins hoge dosis Cy-protocol. In de Chinese ervaring toonden gegevens gepresenteerd tijdens een recente bijeenkomst in Japan aan dat lagere doses Cy (120 mg/kg) plus CsA vergelijkbare resultaten bereikten die door de Hopkins-onderzoekers werden gerapporteerd met verminderde toxiciteit. Deze gegevens suggereren dat Cy actief is bij SAA en een levensvatbaar alternatief zou kunnen zijn voor standaard h-ATG/CsA als de onmiddellijke toxiciteit die gepaard gaat met langdurige neutropenie zou kunnen worden overwonnen.

In de afgelopen jaren hebben we een duidelijke verbetering in overleving waargenomen bij onze SAA-patiënten, vooral bij degenen die niet reageren op IST, waarbij pancytopenie maandenlang aanhoudt. Een gedetailleerde analyse (getoond in paragraaf 2.4 Wetenschappelijke en klinische rechtvaardiging van het protocol) toonde aan dat betere antifungale ondersteunende zorg in de afgelopen jaren heeft bijgedragen aan een vermindering van infectiegerelateerde mortaliteit in de maanden na IST onder non-responders, die aanhoudend neutropenisch blijven. Deze observatie suggereert dat patiënten tegenwoordig beter kunnen worden ondersteund tijdens periodes van neutropenie dankzij verbeterde antischimmelondersteunende zorg met middelen die beter worden verdragen (vergeleken met deoxycholaat amfotericine B), een breed werkingsspectrum behouden (vooral tegen Aspergillus sp), en kunnen poliklinisch oraal worden toegediend.

Het feit dat ongeveer een derde van de aanvankelijk refractaire patiënten reageert op herbehandeling en dat late complicaties (terugval en klonale evolutie) optreden in ongeveer 40-50 procent van de gevallen, suggereert dat initiële IST met h-ATG/CsA belangrijke beperkingen heeft. Daarom stellen we voor om Cy + CsA te onderzoeken als initiële therapie bij SAA. Het is niet onze bedoeling om het Cy-regime met hoge dosis dat oorspronkelijk door Hopkins werd voorgesteld (200 mg/kg) te recapituleren, maar in plaats daarvan de door de Chinezen voorgestelde lagere doses (120 mg/kg) te onderzoeken naast de lage dosis CsA (therapeutisch doelniveau 100-200 microg). /L). Het vermogen om patiënten tijdens periodes van neutropenie beter te ondersteunen met betere antischimmelmiddelen zou het mogelijk moeten maken om de onmiddellijke toxiciteit te overwinnen en de activiteit van Cy in SAA te beoordelen.

Het hoofddoel van deze studie is het beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van Cy 120 mg/kg + lage dosis CsA (100-200 microg/L) bij behandelingsnaïeve SAA. Het primaire eindpunt is de hematologische respons, gedefinieerd als niet langer voldoen aan de criteria voor SAA, na 6 maanden. Secundaire eindpunten zijn terugval, robuustheid van hematologisch herstel na 6 maanden, respons na 3 maanden en 12 maanden, overleving, klonale evolutie naar paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH), myelodysplasie en acute leukemie. Het primaire eindpunt zijn veranderingen in het absolute aantal neutrofielen, het aantal bloedplaatjes en het aantal reticulocyten na 6 maanden. Secundaire eindpunten zijn tijd tot terugval, veranderingen in cytogenetica en tijd tot overlijden.