Cyclophosphamid Plus Cyclosporine i behandlingsnaiv alvorlig aplastisk anemi

Alvorlig aplastisk anemi (SAA) er en livstruende benmargssviktlidelse preget av pancytopeni og hypocellulær benmarg. Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) gir mulighet for helbredelse hos 70 prosent av pasientene, men de fleste pasienter er ikke egnede kandidater for denne behandlingsmodaliteten på grunn av høy alder, komorbiditeter eller mangel på en histokompatibel donor. For disse pasientene er sammenlignbar langtidsoverlevelse oppnåelig med immunsuppressiv behandling (IST) med anti-tymocyttglobulin (ATG) og ciklosporin (CsA). Omtrent 1/3 av pasientene viser imidlertid ikke bedring i blodtellingen etter ATG/CsA og anses å ha refraktær sykdom. Videre antyder analyse av våre egne omfattende kliniske data at dårlige blodtellingsresponser på en enkelt kur med ATG (ikke-robuste respondere), selv når transfusjonsuavhengighet er oppnådd, forutsier en markant dårligere prognose sammenlignet med de som oppnår en robust hematologisk forbedring (protokoll 90-H-0146).

De nåværende begrensningene for IST i SAA er: 1) flertallet av responsene observert etter initial h-ATG/CsA er delvise med bare noen få pasienter som oppnår normale blodverdier; 2) 1/3 av pasientene er refraktære overfor initial h-ATG/CsA; 3) hematologiske tilbakefall forekommer hos 35 prosent av respondere etter initial respons på h-ATG/CsA; 4) blant residiverende pasienter er kronisk bruk av CsA ikke sjelden, noe som ofte fører til toksisitet fra langvarig eksponering for dette legemidlet (spesielt hos eldre pasienter); 5) og klonal evolusjon observeres fortsatt hos 10-15 prosent av pasientene. Innsats for å forbedre initial IST hos behandlingsnaive pasienter med tillegg av mykofenolatmofetil og sirolimus til standard h-ATG/CsA eller bruk av lymfocytotoksiske midler som r-ATG/CsA eller alemtuzumab har ikke gitt de forventede bedre resultatene sammenlignet med standard. h-ATG/CsA (protokollene 00-H-0032, 03-H-0193 og 06-H-0034). Fordi flertallet av SAA-pasienter i USA og over hele verden blir behandlet med IST på grunn av mangel på en human leukocyttantigen (HLA)-matchet donor eller utilgjengelighet for transplantasjon, er nye regimer nødvendig for å overvinne de nåværende begrensningene til IST i SAA. Mot målet om å adressere disse begrensningene foreslår vi et regime med cyklofosfamid (Cy) pluss lavdose CsA.

Cy har blitt foreslått av etterforskerne ved Johns Hopkins som et alternativt IST-regime til h-ATG/CsA. I en pilotstudie ga høy dose Cy (200 mg/kg) lignende resultater som det som ble observert for h-ATG/CsA. I en randomisert studie, ved National Institute of Heart, Lung, and BIood (NHLBI), sammenlignet høydose Cy (200 mg/kg) og h-ATG/CsA hos behandlings-na(SqrRoot) ve-pasienter (protokoll 97-H- 0117), ble overskytende toksisitet og dødsfall fra invasive soppinfeksjoner observert i Cy-armen, noe som førte til seponering av denne behandlingen. Nylig rapporterte langtidsresultater fra Johns Hopkins av 44 behandlingsnaive pasienter som fikk høy dose Cy (200 mg/kg) som eneste terapi for SAA viste at et større antall fullstendige responser ble observert med få tilfeller av tilbakefall og klonal evolusjon. med Cy sammenlignet med h-ATG/CsA (historisk sammenligning). I en medfølgende lederartikkel ble forekomsten av invasive soppinfeksjoner i denne kohorten fremhevet. Merk at antifungal profylakse mot Aspergillus sp, den dødeligste synderen når nøytropeni er alvorlig og langvarig, ikke ble brukt i Hopkins høydose Cy-protokoll. I kinesisk erfaring viste data presentert i et nylig møte i Japan at lavere doser Cy (120 mg/kg) pluss CsA oppnådde lignende resultater rapportert av Hopkins-etterforskerne med redusert toksisitet. Disse dataene antyder at Cy har aktivitet i SAA og kan være et levedyktig alternativ til standard h-ATG/CsA hvis de umiddelbare toksisitetene forbundet med langvarig nøytropeni kan overvinnes.

De siste årene har vi observert en markant forbedring i overlevelse hos våre SAA-pasienter, spesielt blant de som ikke responderer på IST der pancytopeni forblir vedvarende i flere måneder. En detaljert analyse (vist i seksjon 2.4 Vitenskapelig og klinisk begrunnelse av protokollen) viste at bedre soppstøttende behandling de siste årene bidro til en reduksjon av infeksjonsrelatert dødelighet i månedene etter IST blant ikke-responderende, som forblir vedvarende nøytropene. Denne observasjonen antyder at pasienter i dag kan bli bedre støttet gjennom perioder med nøytropeni på grunn av forbedret soppdrepende støttebehandling med midler som tolereres bedre (sammenlignet med deoksycholatamfotericin B), beholde et bredt spekter av aktivitet (spesielt mot Aspergillus sp), og kan gis oralt som poliklinisk.

Det faktum at omtrent en tredjedel av initiale refraktære pasienter responderer på ny behandling og at sene komplikasjoner (tilbakefall og klonal evolusjon) oppstår i omtrent 40-50 prosent av tilfellene tyder på at initial IST med h-ATG/CsA har viktige begrensninger. Derfor foreslår vi å undersøke Cy + CsA som initial terapi i SAA. Vår intensjon er ikke å rekapitulere det høydose Cy-regimet som opprinnelig ble foreslått av Hopkins (200 mg/kg), men i stedet undersøke lavere doser foreslått av kineserne (120 mg/kg) i tillegg til lavdose CsA (mål terapeutisk nivå 100 200 mikrog) /L). Evnen til å bedre støtte pasienter i perioder med nøytropeni med bedre soppdrepende midler bør gjøre det mulig å overvinne den umiddelbare toksisiteten og vurdere aktiviteten til Cy i SAA.

Hovedmålet med denne studien er å vurdere sikkerheten og effekten av Cy 120 mg/kg + lavdose CsA (100 200 mikrog/L) ved behandlingsnaiv SAA. Det primære endepunktet vil være hematologisk respons, definert som ikke lenger oppfyller kriteriene for SAA, etter 6 måneder. Sekundære endepunkter er tilbakefall, robusthet av hematologisk utvinning etter 6 måneder, respons etter 3 måneder og 12 måneder, overlevelse, klonal evolusjon til paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH), myelodysplasi og akutt leukemi. Det primære endepunktet vil være endringer i absolutt antall nøytrofiler, antall blodplater og antall retikulocytter etter 6 måneder. Sekundære endepunkter vil inkludere tid til tilbakefall, endringer i cytogenetikk og tid til død.