Cyklofosfamid plus cyklosporin v léčbě naivní těžké aplastické anémie

Těžká aplastická anémie (SAA) je život ohrožující porucha selhání kostní dřeně charakterizovaná pancytopenií a hypocelulární kostní dření. Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nabízí možnost vyléčení u 70 procent pacientů, ale většina pacientů není vhodnými kandidáty pro tuto léčebnou modalitu kvůli pokročilému věku, komorbiditám nebo nedostatku histokompatibilního dárce. U těchto pacientů je srovnatelné dlouhodobé přežití dosažitelné imunosupresivní léčbou (IST) s antithymocytárním globulinem (ATG) a cyklosporinem (CsA). Přibližně 1/3 pacientů však nevykazuje zlepšení krevního obrazu po ATG/CsA a jsou považováni za refrakterní onemocnění. Kromě toho analýza našich vlastních rozsáhlých klinických údajů naznačuje, že špatné odpovědi krevního obrazu na jeden cyklus ATG (non-robust responders), i když je dosaženo nezávislosti na transfuzi, předpovídá výrazně horší prognózu ve srovnání s těmi, kteří dosáhli výrazného hematologického zlepšení (protokol 90-H-0146).

Současná omezení IST u SAA jsou: 1) většina odpovědí pozorovaných po počátečním h-ATG/CsA je částečná a pouze několik pacientů dosáhlo normálního krevního obrazu; 2) 1/3 pacientů je refrakterních na počáteční h-ATG/CsA; 3) hematologické relapsy se objevují u 35 procent respondentů po počáteční odpovědi na h-ATG/CsA; 4) u pacientů s relapsem není chronické užívání CsA neobvyklé, což často vede k toxicitě z dlouhodobé expozice tomuto léku (zejména u starších pacientů); 5) a klonální evoluce je stále pozorována u 10-15 procent pacientů. Snahy o zlepšení počáteční IST u dosud neléčených pacientů přidáním mykofenolátmofetilu a sirolimu ke standardnímu h-ATG/CsA nebo použitím lymfocytotoxických látek, jako je r-ATG/CsA nebo alemtuzumab, nepřinesly očekávané lepší výsledky ve srovnání se standardními h-ATG/CsA (protokoly 00-H-0032, 03-H-0193 a 06-H-0034). Protože většina pacientů s SAA v USA a na celém světě je léčena IST kvůli nedostatku dárce shodného s lidským leukocytárním antigenem (HLA) nebo kvůli nedostupnosti transplantace, jsou zapotřebí nové režimy k překonání současných omezení IST u SAA. K vyřešení těchto omezení navrhujeme režim cyklofosfamidu (Cy) s nízkou dávkou CsA.

Cy byl navržen výzkumnými pracovníky z Johns Hopkins jako alternativní režim IST k h-ATG/CsA. V pilotní studii přinesla vysoká dávka Cy (200 mg/kg) podobné výsledky jako u h-ATG/CsA. V randomizované studii provedené v Národním institutu pro srdce, plíce a biochemii (NHLBI), která porovnávala vysokou dávku Cy (200 mg/kg) a h-ATG/CsA u dosud neléčených (SqrRoot) pacientů (protokol 97-H- 0117), byla v rameni Cy pozorována nadměrná toxicita a úmrtí na invazivní plísňové infekce, což vedlo k přerušení tohoto režimu. Nedávno hlášené dlouhodobé výsledky Johnse Hopkinse od 44 dosud neléčených pacientů, kteří dostávali vysokou dávku Cy (200 mg/kg) jako jedinou terapii SAA, ukázaly, že byl pozorován větší počet kompletních odpovědí s několika případy relapsu a zaznamenané klonální evoluce. s Cy ve srovnání s h-ATG/CsA (historické srovnání). V doprovodném úvodníku byl zdůrazněn výskyt invazivních mykotických infekcí v této kohortě. Je třeba poznamenat, že antifungální profylaxe proti Aspergillus sp, nejsmrtelnějšímu viníkovi, kdy je neutropenie závažná a prodloužená, nebyla v Hopkinsově protokolu s vysokou dávkou Cy použita. Podle čínských zkušeností data prezentovaná na nedávném setkání v Japonsku ukázala, že nižší dávky Cy (120 mg/kg) plus CsA dosáhly podobných výsledků hlášených výzkumníky Hopkins se sníženou toxicitou. Tyto údaje naznačují, že Cy má aktivitu v SAA a mohl by být životaschopnou alternativou ke standardnímu h-ATG/CsA, pokud by bylo možné překonat bezprostřední toxicity spojené s prodlouženou neutropenií.

V posledních letech jsme pozorovali výrazné zlepšení přežití u našich pacientů s SAA, zejména u těch, kteří nereagují na IST, kde pancytopenie přetrvává po měsíce. Podrobná analýza (uvedená v části 2.4 Vědecké a klinické zdůvodnění protokolu) ukázala, že lepší antimykotická podpůrná péče v posledních letech přispěla ke snížení úmrtnosti související s infekcí v měsících následujících po IST u nereagujících pacientů, kteří zůstávají trvale neutropeničtí. Toto pozorování naznačuje, že dnešní pacienti mohou být lépe podporováni v obdobích neutropenie díky zlepšené antimykotické podpůrné péči s látkami, které jsou lépe tolerovány (ve srovnání s deoxycholátem amfotericinem B), zachovávají si široké spektrum aktivity (zejména proti Aspergillus sp) a mohou podávat orálně ambulantně.

Skutečnost, že přibližně jedna třetina počátečních refrakterních pacientů reaguje na přeléčení a že pozdní komplikace (relaps a klonální evoluce) se vyskytují přibližně ve 40–50 procentech případů, naznačuje, že počáteční IST s h-ATG/CsA má významná omezení. Proto navrhujeme prozkoumat Cy + CsA jako počáteční terapii u SAA. Naším záměrem není rekapitulovat režim vysokých dávek Cy původně navržený Hopkinsem (200 mg/kg), ale místo toho zkoumat nižší dávky navrhované Číňany (120 mg/kg) navíc k nízké dávce CsA (cílová terapeutická hladina 100 200 mikrog /L). Schopnost lépe podporovat pacienty během období neutropenie lepšími antimykotiky by měla umožnit překonat okamžitou toxicitu a posoudit aktivitu Cy v SAA.

Hlavním cílem této studie je zhodnotit bezpečnost a účinnost Cy 120 mg/kg + nízká dávka CsA (100 200 mikrog/l) u dosud neléčeného SAA. Primárním cílovým parametrem bude hematologická odpověď, definovaná jako již nesplňující kritéria pro SAA, po 6 měsících. Sekundárními cílovými parametry jsou relaps, robustnost hematologického zotavení za 6 měsíců, odpověď za 3 měsíce a 12 měsíců, přežití, klonální evoluce do paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH), myelodysplazie a akutní leukémie. Primárním cílovým parametrem budou změny v absolutním počtu neutrofilů, počtu krevních destiček a počtu retikulocytů po 6 měsících. Sekundární koncové body budou zahrnovat dobu do relapsu, změny v cytogenetice a dobu do smrti.