环磷酰胺联合环孢菌素治疗初治重度再生障碍性贫血

严重再生障碍性贫血 (SAA) 是一种危及生命的骨髓衰竭疾病，其特征是全血细胞减少和骨髓细胞减少。 同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 为 70% 的患者提供了治愈的机会，但由于高龄、合并症或缺乏组织相容性供体，大多数患者不适合这种治疗方式。 对于这些患者，使用抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 和环孢菌素 (CsA) 进行免疫抑制治疗 (IST) 可获得相当的长期生存率。 然而，大约 1/3 的患者在 ATG/CsA 后血细胞计数没有改善，被认为患有难治性疾病。 此外，对我们自己的大量临床数据的分析表明，即使实现了输血独立性，对单疗程 ATG 的血细胞计数反应不佳（非稳健反应者）也预示着与那些实现稳健血液学改善的患者相比，预后明显更差（协议 90-H-0146）。

目前 IST 在 SAA 中的局限性是：1）在初始 h-ATG/CsA 后观察到的大部分反应是部分的，只有少数患者达到正常血细胞计数； 2) 1/3 的患者对初始 h-ATG/CsA 难以治疗； 3) 在对 h-ATG/CsA 初始反应后，35% 的反应者发生血液学复发； 4) 在复发患者中，长期使用 CsA 的情况并不少见，这通常会因长期接触该药物而导致毒性（尤其是老年患者）； 5) 并且在 10-15% 的患者中仍观察到克隆进化。 通过在标准 h-ATG/CsA 中添加吗替麦考酚酯和西罗莫司或使用淋巴细胞毒性药物（如 r-ATG/CsA 或阿仑单抗）来改善初治患者的初始 IST 的努力与标准相比并未产生预期的更好结果h-ATG/CsA（方案 00-H-0032、03-H-0193 和 06-H-0034）。 由于缺乏人类白细胞抗原 (HLA) 匹配的供体或无法移植，美国和全世界的大多数 SAA 患者都接受了 IST 治疗，因此需要新的治疗方案来克服 IST 在 SAA 中的当前局限性。 为了解决这些局限性，我们提出了一种环磷酰胺 (Cy) 加低剂量 CsA 的方案。

Cy 已被约翰霍普金斯大学的研究人员提议作为 h-ATG/CsA 的替代 IST 方案。 在初步研究中，高剂量 Cy (200 mg/kg) 产生的结果与 h-ATG/CsA 观察到的结果相似。 在国家心肺血液研究所 (NHLBI) 的一项随机研究中，比较高剂量 Cy (200 mg/kg) 和 h-ATG/CsA 在未经 (SqrRoot) 治疗的患者中的效果（方案 97-H- 0117），在 Cy 组中观察到过度毒性和侵袭性真菌感染导致的死亡，导致该方案中断。 约翰霍普金斯大学最近报道了 44 名接受高剂量 Cy (200 mg/kg) 作为 SAA 唯一治疗的初治患者的长期结果表明，观察到更多的完全反应，很少有复发和克隆进化的例子与 h-ATG/CsA 相比时使用 Cy（历史比较）。 在随附的社论中，强调了该队列中侵袭性真菌感染的发生率。 值得注意的是，霍普金斯大学高剂量 Cy 方案并未采用针对曲霉菌的抗真菌预防措施，曲霉菌是严重且持续时间较长的中性粒细胞减少症的最致命罪魁祸首。 在中国的经验中，最近在日本举行的一次会议上提供的数据表明，较低剂量的 Cy (120 mg/kg) 加 CsA 取得了霍普金斯大学研究人员报告的类似结果，但毒性较低。 这些数据表明 Cy 在 SAA 中具有活性，并且如果可以克服与长期中性粒细胞减少症相关的直接毒性，则它可以成为标准 h-ATG/CsA 的可行替代品。

近年来，我们观察到 SAA 患者的存活率显着提高，尤其是那些对 IST 无反应的患者，其中全血细胞减少持续数月。 详细分析（见第 2.4 节“协议的科学和临床理由”）表明，近年来更好的抗真菌支持治疗有助于降低 IST 后数月内持续中性粒细胞减少的无反应者的感染相关死亡率。 这一观察结果表明，由于使用耐受性更好（与脱氧胆酸盐两性霉素 B 相比）、保留广谱活性（尤其是抗曲霉菌属）并且可以作为门诊病人口服给药。

事实上，大约三分之一的初始难治性患者对再治疗有反应，而晚期并发症（复发和克隆进化）发生在大约 40-50% 的病例中，这表明初始 IST 与 h-ATG/CsA 具有重要的局限性。 因此，我们建议研究 Cy + CsA 作为 SAA 的初始治疗。 我们的目的不是概括霍普金斯最初提出的高剂量 Cy 方案 (200 mg/kg)，而是研究除低剂量 CsA（目标治疗水平 100 200 微克）外中国人提出的较低剂量（120 mg/kg） /L）。 在中性粒细胞减少期间用更好的抗真菌药更好地支持患者的能力应该允许克服直接毒性并评估 Cy 在 SAA 中的活性。

本研究的主要目的是评估 Cy 120 mg/kg + 低剂量 CsA（100 200 微克/升）在治疗初治 SAA 中的安全性和有效性。 主要终点将是血液学反应，定义为在 6 个月时不再符合 SAA 的标准。 次要终点是复发、6 个月时血液学恢复的稳健性、3 个月和 12 个月时的反应、存活率、克隆演变为阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH)、骨髓增生异常和急性白血病。 主要终点将是 6 个月时绝对中性粒细胞计数、血小板计数和网织红细胞计数的变化。 次要终点将包括复发时间、细胞遗传学变化和死亡时间。