Циклофосфамид плюс циклоспорин при тяжелой апластической анемии, ранее не получавшей лечения

Тяжелая апластическая анемия (САА) представляет собой опасное для жизни нарушение функции костного мозга, характеризующееся панцитопенией и гипоцеллюлярностью костного мозга. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) дает возможность излечения у 70% пациентов, но большинство пациентов не подходят для этого метода лечения из-за пожилого возраста, сопутствующих заболеваний или отсутствия гистосовместимого донора. Для этих пациентов сопоставимая долгосрочная выживаемость достижима при иммуносупрессивной терапии (ИСТ) антитимоцитарным глобулином (АТГ) и циклоспорином (ЦсА). Однако примерно у 1/3 пациентов не наблюдается улучшения показателей анализа крови после применения АТГ/ЦсА, и считается, что у них имеется рефрактерное заболевание. Кроме того, анализ наших собственных обширных клинических данных показывает, что плохой ответ анализа крови на однократный курс ATG (неустойчивые респондеры), даже когда достигается независимость от переливания, предсказывает заметно худший прогноз по сравнению с теми, кто достигает устойчивого гематологического улучшения. (протокол 90-Н-0146).

Текущие ограничения ИСТ при САА: 1) большинство ответов, наблюдаемых после начальной терапии ч-АТГ/ЦсА, являются частичными, и только у нескольких пациентов достигаются нормальные показатели крови; 2) 1/3 больных рефрактерны к исходному ч-АТГ/ЦсА; 3) гематологические рецидивы возникают у 35% ответивших на лечение после первоначального ответа на h-ATG/CsA; 4) среди пациентов с рецидивами нередко встречается хроническое употребление ЦсА, что часто приводит к токсичности от длительного воздействия этого препарата (особенно у пожилых пациентов); 5), а клональная эволюция все же наблюдается у 10-15% больных. Попытки улучшить начальную ИСТ у ранее не получавших лечение пациентов с добавлением микофенолата мофетила и сиролимуса к стандартному h-ATG/CsA или с использованием лимфоцитотоксических агентов, таких как r-ATG/CsA или алемтузумаб, не дали ожидаемых лучших результатов по сравнению со стандартным h-ATG/CsA (протоколы 00-H-0032, 03-H-0193 и 06-H-0034). Поскольку большинство пациентов с САА в США и во всем мире лечатся с помощью ИСТ из-за отсутствия донора, совместимого с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA), или из-за невозможности трансплантации, необходимы новые схемы для преодоления существующих ограничений ИСТ при САА. Для устранения этих ограничений мы предлагаем режим циклофосфамида (Cy) плюс низкие дозы CsA.

Cy был предложен исследователями Университета Джона Хопкинса в качестве альтернативного режима ИСТ для h-ATG/CsA. В пилотном исследовании высокая доза Cy (200 мг/кг) дала результаты, аналогичные наблюдаемым для h-ATG/CsA. В рандомизированном исследовании, проведенном в Национальном институте сердца, легких и биотехнологии (NHLBI), сравнивая высокие дозы Cy (200 мг/кг) и h-ATG/CsA у пациентов, получавших лечение na(SqrRoot) ve (протокол 97-H- 0117), в группе Cy наблюдались чрезмерная токсичность и смертность от инвазивных грибковых инфекций, что привело к прекращению этой схемы. Недавно опубликованные долгосрочные результаты, полученные в Университете Джона Хопкинса у 44 пациентов, ранее не получавших лечения, которые получали высокие дозы Cy (200 мг/кг) в качестве единственной терапии SAA, показали, что наблюдалось большее количество полных ответов с несколькими отмеченными случаями рецидива и клональной эволюции. с Cy по сравнению с h-ATG/CsA (историческое сравнение). В сопроводительной редакционной статье была подчеркнута частота инвазивных грибковых инфекций в этой когорте. Следует отметить, что противогрибковая профилактика против Aspergillus sp., наиболее смертоносного виновника тяжелой и продолжительной нейтропении, не использовалась в протоколе Хопкинса с высокими дозами Cy. Что касается китайского опыта, данные, представленные на недавней встрече в Японии, показали, что более низкие дозы Cy (120 мг/кг) плюс CsA дают аналогичные результаты, о которых сообщают исследователи Hopkins, с меньшей токсичностью. Эти данные свидетельствуют о том, что Cy обладает активностью в отношении SAA и может быть жизнеспособной альтернативой стандартному h-ATG/CsA, если удастся преодолеть немедленную токсичность, связанную с длительной нейтропенией.

В последние годы мы наблюдали заметное улучшение выживаемости у наших пациентов с САА, особенно среди тех, кто не отвечает на ИСТ, у которых панцитопения сохраняется в течение нескольких месяцев. Подробный анализ (представленный в Разделе 2.4 «Научное и клиническое обоснование протокола») показал, что улучшение противогрибковой поддерживающей терапии в последние годы способствовало снижению связанной с инфекцией смертности в течение нескольких месяцев после ИСТ среди пациентов, не ответивших на лечение и сохраняющих стойкую нейтропению. Это наблюдение позволяет предположить, что в настоящее время пациентов можно лучше поддерживать в периоды нейтропении благодаря улучшенной противогрибковой поддерживающей терапии препаратами, которые лучше переносятся (по сравнению с дезоксихолатом амфотерицина В), сохраняют широкий спектр активности (особенно в отношении Aspergillus sp.) и могут принимать перорально амбулаторно.

Тот факт, что около трети первично рефрактерных пациентов реагируют на повторное лечение и что поздние осложнения (рецидив и клональная эволюция) возникают примерно в 40-50% случаев, позволяет предположить, что начальная ИСТ с ч-АТГ/ЦсА имеет важные ограничения. Поэтому мы предлагаем исследовать Cy + CsA в качестве начальной терапии при САА. Наше намерение состоит не в том, чтобы повторять режим высоких доз Cy, первоначально предложенный Хопкинсом (200 мг/кг), а вместо этого исследовать более низкие дозы, предложенные китайцами (120 мг/кг), в дополнение к низким дозам CsA (целевой терапевтический уровень 100–200 мкг). /л). Возможность лучше поддерживать пациентов в периоды нейтропении лучшими противогрибковыми препаратами должна позволить преодолеть немедленную токсичность и оценить активность Cy при SAA.

Основная цель этого исследования — оценить безопасность и эффективность Cy 120 мг/кг + низкая доза CsA (100–200 мкг/л) при САА, ранее не получавших лечения. Первичной конечной точкой будет гематологический ответ, определяемый как несоответствие критериям SAA через 6 месяцев. Вторичными конечными точками являются рецидив, устойчивость гематологического восстановления через 6 месяцев, ответ через 3 месяца и 12 месяцев, выживаемость, клональная эволюция в пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ), миелодисплазия и острый лейкоз. Первичной конечной точкой будут изменения абсолютного количества нейтрофилов, тромбоцитов и ретикулоцитов через 6 месяцев. Вторичные конечные точки будут включать время до рецидива, изменения цитогенетики и время до смерти.