Cyclophosphamide plus cyclosporine dans l'anémie aplasique sévère naïve de traitement

L'anémie aplasique sévère (AAS) est une insuffisance médullaire potentiellement mortelle caractérisée par une pancytopénie et une moelle osseuse hypocellulaire. La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) offre la possibilité de guérison chez 70 % des patients, mais la plupart des patients ne sont pas des candidats appropriés pour cette modalité de traitement en raison de leur âge avancé, de comorbidités ou de l'absence de donneur histocompatible. Pour ces patients, une survie à long terme comparable est possible avec un traitement immunosuppresseur (IST) avec de la globuline anti-thymocyte (ATG) et de la cyclosporine (CsA). Cependant, environ 1/3 des patients ne présentent pas d'amélioration de la numération globulaire après ATG/CsA et sont considérés comme ayant une maladie réfractaire. En outre, l'analyse de nos propres données cliniques approfondies suggère qu'une mauvaise réponse de la numération globulaire à un seul cycle d'ATG (répondeurs non robustes), même lorsque l'indépendance transfusionnelle est atteinte, prédit un pronostic nettement pire par rapport à ceux qui obtiennent une amélioration hématologique robuste (protocole 90-H-0146).

Les limites actuelles de l'IST dans l'AAS sont : 1) la majorité des réponses observées après h-ATG/CsA initiales sont partielles, seuls quelques patients obtenant une numération globulaire normale ; 2) 1/3 des patients sont réfractaires au h-ATG/CsA initial ; 3) des rechutes hématologiques surviennent chez 35 % des répondeurs après la réponse initiale à h-ATG/CsA ; 4) chez les patients en rechute, l'utilisation chronique de CsA n'est pas rare, ce qui entraîne souvent des toxicités dues à l'exposition à long terme à ce médicament (en particulier chez les patients âgés) ; 5) et une évolution clonale est encore observée chez 10 à 15 % des patients. Les efforts visant à améliorer l'IST initial chez les patients naïfs de traitement avec l'ajout de mycophénolate mofétil et de sirolimus au h-ATG/CsA standard ou l'utilisation d'agents lymphocytotoxiques tels que le r-ATG/CsA ou l'alemtuzumab n'ont pas donné les meilleurs résultats attendus par rapport au standard h-ATG/CsA (protocoles 00-H-0032, 03-H-0193 et ​​06-H-0034). Étant donné que la majorité des patients atteints d'AAS aux États-Unis et dans le monde sont traités par IST en raison de l'absence d'un donneur compatible avec l'antigène leucocytaire humain (HLA) ou de l'inaccessibilité à la greffe, de nouveaux schémas thérapeutiques sont nécessaires pour surmonter les limites actuelles de l'IST dans l'AAS. Dans le but de remédier à ces limitations, nous proposons un régime de cyclophosphamide (Cy) plus CsA à faible dose.

Cy a été proposé par les enquêteurs de Johns Hopkins comme un régime IST alternatif à h-ATG/CsA. Dans une étude pilote, une dose élevée de Cy (200 mg/kg) a donné des résultats similaires à ceux observés pour h-ATG/CsA. Dans une étude randomisée, au National Institute of Heart, Lung, and BIood (NHLBI), comparant une dose élevée de Cy (200 mg/kg) et de h-ATG/CsA chez des patients sous traitement-na(SqrRoot)ve (protocole 97-H- 0117), une toxicité excessive et des décès dus à des infections fongiques invasives ont été observés dans le bras Cy, ce qui a conduit à l'arrêt de ce traitement. Les résultats à long terme récemment rapportés par Johns Hopkins de 44 patients naïfs de traitement qui ont reçu une dose élevée de Cy (200 mg/kg) comme seul traitement pour l'AAS ont montré qu'un plus grand nombre de réponses complètes ont été observées avec peu de cas de rechute et une évolution clonale notée avec Cy par rapport à h-ATG/CsA (comparaison historique). Dans un éditorial d'accompagnement, l'incidence des infections fongiques invasives dans cette cohorte a été mise en évidence. Il convient de noter que la prophylaxie antifongique contre Aspergillus sp, le coupable le plus meurtrier lorsque la neutropénie est sévère et prolongée, n'a pas été utilisée dans le protocole Hopkins à haute dose Cy. Dans l'expérience chinoise, les données présentées lors d'une récente réunion au Japon ont montré que des doses plus faibles de Cy (120 mg/kg) plus CsA obtenaient des résultats similaires rapportés par les chercheurs de Hopkins avec une toxicité réduite. Ces données suggèrent que Cy a une activité dans le SAA et pourrait être une alternative viable au h-ATG/CsA standard si les toxicités immédiates associées à une neutropénie prolongée pouvaient être surmontées.

Ces dernières années, nous avons observé une nette amélioration de la survie de nos patients SAA, en particulier chez ceux qui ne répondent pas aux IST où la pancytopénie persiste pendant des mois. Une analyse détaillée (présentée dans la section 2.4 Justification scientifique et clinique du protocole) a montré que de meilleurs soins de soutien antifongiques au cours des dernières années ont contribué à une réduction de la mortalité liée à l'infection dans les mois suivant l'IST chez les non-répondeurs, qui restent neutropéniques de manière persistante. Cette observation suggère qu'aujourd'hui les patients peuvent être mieux soutenus pendant les périodes de neutropénie grâce à des soins de soutien antifongiques améliorés avec des agents qui sont mieux tolérés (par rapport au désoxycholate d'amphotéricine B), conservent un large spectre d'activité (en particulier contre Aspergillus sp) et peuvent être administré par voie orale en ambulatoire.

Le fait qu'environ un tiers des patients réfractaires initiaux répondent au retraitement et que des complications tardives (rechute et évolution clonale) surviennent dans environ 40 à 50 % des cas suggèrent que l'IST initiale avec h-ATG/CsA présente des limites importantes. Par conséquent, nous proposons d'étudier Cy + CsA comme thérapie initiale dans l'AAS. Notre intention n'est pas de récapituler le régime à haute dose de Cy initialement proposé par Hopkins (200 mg/kg) mais plutôt d'étudier des doses plus faibles proposées par les Chinois (120 mg/kg) en plus de la CsA à faible dose (niveau thérapeutique cible 100 200 microg /L). La capacité à mieux accompagner les patients en période de neutropénie avec de meilleurs antifongiques devrait permettre de s'affranchir de la toxicité immédiate et d'évaluer l'activité de Cy dans l'AAS.

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de Cy 120 mg/kg + CsA à faible dose (100 200 microg/L) chez les AAS naïfs de traitement. Le critère d'évaluation principal sera la réponse hématologique, définie comme ne répondant plus aux critères de l'AAS, à 6 mois. Les critères secondaires sont la rechute, la robustesse de la récupération hématologique à 6 mois, la réponse à 3 mois et 12 mois, la survie, l'évolution clonale vers l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), la myélodysplasie et la leucémie aiguë. Le critère d'évaluation principal sera les modifications du nombre absolu de neutrophiles, du nombre de plaquettes et du nombre de réticulocytes à 6 mois. Les critères d'évaluation secondaires comprendront le délai avant la rechute, les modifications de la cytogénétique et le délai avant le décès.