Ciclofosfamida más ciclosporina en la anemia aplásica grave sin tratamiento previo

La anemia aplásica grave (SAA) es un trastorno de insuficiencia de la médula ósea que pone en peligro la vida y se caracteriza por pancitopenia y una médula ósea hipocelular. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) ofrece la oportunidad de curación en el 70 por ciento de los pacientes, pero la mayoría de los pacientes no son candidatos adecuados para esta modalidad de tratamiento debido a la edad avanzada, las comorbilidades o la falta de un donante histocompatible. Para estos pacientes, se puede lograr una supervivencia a largo plazo comparable con el tratamiento inmunosupresor (IST) con globulina antitimocito (ATG) y ciclosporina (CsA). Sin embargo, aproximadamente 1/3 de los pacientes no muestran mejoría en el hemograma después de ATG/CsA y se considera que tienen enfermedad refractaria. Además, el análisis de nuestros propios datos clínicos extensos sugiere que las respuestas deficientes del hemograma a un solo curso de ATG (respondedores no robustos), incluso cuando se logra la independencia de la transfusión, predice un pronóstico marcadamente peor en comparación con aquellos que logran una mejoría hematológica sólida. (protocolo 90-H-0146).

Las limitaciones actuales de IST en SAA son: 1) la mayoría de las respuestas observadas después de h-ATG/CsA inicial son parciales y solo unos pocos pacientes logran recuentos sanguíneos normales; 2) 1/3 de los pacientes son refractarios a la h-ATG/CsA inicial; 3) ocurren recaídas hematológicas en el 35 por ciento de los respondedores después de la respuesta inicial a h-ATG/CsA; 4) entre los pacientes en recaída, el uso crónico de CsA no es infrecuente, lo que a menudo conduce a toxicidades por la exposición a largo plazo a este fármaco (especialmente en pacientes de edad avanzada); 5) y todavía se observa evolución clonal en el 10-15 por ciento de los pacientes. Los esfuerzos para mejorar el IST inicial en pacientes sin tratamiento previo con la adición de micofenolato de mofetilo y sirolimus al estándar h-ATG/CsA o el uso de agentes linfocitotóxicos como r-ATG/CsA o alemtuzumab no han producido los mejores resultados esperados en comparación con el estándar. h-ATG/CsA (protocolos 00-H-0032, 03-H-0193 y 06-H-0034). Debido a que la mayoría de los pacientes con SAA en los EE. UU. y en todo el mundo son tratados con IST debido a la falta de un donante compatible con el antígeno leucocitario humano (HLA) o la inaccesibilidad al trasplante, se necesitan regímenes novedosos para superar las limitaciones actuales de IST en SAA. Con el objetivo de abordar estas limitaciones, proponemos un régimen de ciclofosfamida (Cy) más dosis bajas de CsA.

Cy ha sido propuesto por los investigadores de Johns Hopkins como un régimen IST alternativo a h-ATG/CsA. En un estudio piloto, la dosis alta de Cy (200 mg/kg) arrojó resultados similares a los observados para h-ATG/CsA. En un estudio aleatorizado, en el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI), que comparó dosis altas de Cy (200 mg/kg) y h-ATG/CsA en pacientes sin tratamiento (SqrRoot) cinco (protocolo 97-H- 0117), se observó un exceso de toxicidad y muertes por infecciones fúngicas invasivas en el brazo de Cy, lo que llevó a la interrupción de este régimen. Los resultados a largo plazo informados recientemente de Johns Hopkins de 44 pacientes sin tratamiento previo que recibieron dosis altas de Cy (200 mg/kg) como única terapia para SAA mostraron que se observó una mayor cantidad de respuestas completas con pocos casos de recaída y evolución clonal observada con Cy en comparación con h-ATG/CsA (comparación histórica). En un editorial adjunto, se destacó la incidencia de infecciones fúngicas invasivas en esta cohorte. Es de destacar que la profilaxis antimicótica contra Aspergillus sp, el culpable más mortal cuando la neutropenia es grave y prolongada, no se empleó en el protocolo de Cy de dosis alta de Hopkins. En la experiencia china, los datos presentados en una reunión reciente en Japón mostraron que dosis más bajas de Cy (120 mg/kg) más CsA lograron resultados similares informados por los investigadores de Hopkins con toxicidad reducida. Estos datos sugieren que Cy tiene actividad en SAA y podría ser una alternativa viable al h-ATG/CsA estándar si se pudieran superar las toxicidades inmediatas asociadas con la neutropenia prolongada.

En los últimos años, hemos observado una marcada mejora en la supervivencia de nuestros pacientes con SAA, especialmente entre aquellos que no responden a la IST, donde la pancitopenia persiste durante meses. Un análisis detallado (que se muestra en la Sección 2.4 Justificación científica y clínica del protocolo) mostró que una mejor atención antimicótica de apoyo en los últimos años contribuyó a una reducción de la mortalidad relacionada con la infección en los meses posteriores a la IST entre los no respondedores, que siguen siendo persistentemente neutropénicos. Esta observación sugiere que hoy en día los pacientes pueden recibir un mejor apoyo durante los períodos de neutropenia debido a la mejora de la atención de apoyo antimicótico con agentes que se toleran mejor (en comparación con la anfotericina B desoxicolato), conservan un amplio espectro de actividad (especialmente contra Aspergillus sp) y pueden ser administrado por vía oral como un paciente ambulatorio.

El hecho de que alrededor de un tercio de los pacientes refractarios iniciales respondan al retratamiento y que las complicaciones tardías (recaída y evolución clonal) ocurran en alrededor del 40-50 % de los casos sugiere que la IST inicial con h-ATG/CsA tiene limitaciones importantes. Por lo tanto, proponemos investigar Cy + CsA como terapia inicial en SAA. Nuestra intención no es recapitular el régimen de dosis altas de Cy propuesto inicialmente por Hopkins (200 mg/kg), sino investigar las dosis más bajas propuestas por los chinos (120 mg/kg) además de las dosis bajas de CsA (nivel terapéutico objetivo 100 200 microg /L). La capacidad de apoyar mejor a los pacientes durante los períodos de neutropenia con mejores antifúngicos debería permitir superar la toxicidad inmediata y evaluar la actividad de Cy en SAA.

El principal objetivo de este estudio es evaluar la seguridad y eficacia de Cy 120 mg/kg + dosis baja de CsA (100 200 microg/L) en SAA sin tratamiento previo. El criterio principal de valoración será la respuesta hematológica, definida como el hecho de que ya no cumpla los criterios para SAA, a los 6 meses. Los criterios de valoración secundarios son la recaída, la solidez de la recuperación hematológica a los 6 meses, la respuesta a los 3 y 12 meses, la supervivencia, la evolución clonal a hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), mielodisplasia y leucemia aguda. El criterio principal de valoración serán los cambios en el recuento absoluto de neutrófilos, el recuento de plaquetas y el recuento de reticulocitos a los 6 meses. Los criterios de valoración secundarios incluirán el tiempo hasta la recaída, los cambios en la citogenética y el tiempo hasta la muerte.