Ciclofosfamide più ciclosporina nell'anemia aplastica grave naive al trattamento

L'anemia aplastica grave (SAA) è una malattia del midollo osseo potenzialmente letale caratterizzata da pancitopenia e midollo osseo ipocellulare. Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) offre l'opportunità di cura nel 70% dei pazienti, ma la maggior parte dei pazienti non è un candidato idoneo per questa modalità di trattamento a causa dell'età avanzata, delle comorbidità o della mancanza di un donatore istocompatibile. Per questi pazienti, è possibile ottenere una sopravvivenza a lungo termine comparabile con il trattamento immunosoppressivo (IST) con globulina antitimocitica (ATG) e ciclosporina (CsA). Tuttavia, circa 1/3 dei pazienti non mostra un miglioramento dell'emocromo dopo ATG/CsA e viene considerato affetto da malattia refrattaria. Inoltre, l'analisi dei nostri ampi dati clinici suggerisce che le scarse risposte ematiche a un singolo ciclo di ATG (responder non robusti), anche quando si ottiene l'indipendenza dalle trasfusioni, predice una prognosi nettamente peggiore rispetto a coloro che ottengono un robusto miglioramento ematologico (protocollo 90-H-0146).

Le attuali limitazioni dell'IST nell'ASA sono: 1) la maggior parte delle risposte osservate dopo l'iniziale h-ATG/CsA sono parziali con solo pochi pazienti che raggiungono una normale conta ematica; 2) 1/3 dei pazienti è refrattario all'h-ATG/CsA iniziale; 3) le recidive ematologiche si verificano nel 35% dei responder dopo la risposta iniziale a h-ATG/CsA; 4) tra i pazienti recidivi l'uso cronico di CsA non è infrequente, il che spesso porta a tossicità dovute all'esposizione a lungo termine a questo farmaco (soprattutto nei pazienti più anziani); 5) e l'evoluzione clonale è ancora osservata nel 10-15% dei pazienti. Gli sforzi per migliorare l'IST iniziale nei pazienti naive al trattamento con l'aggiunta di micofenolato mofetile e sirolimus allo standard h-ATG/CsA o l'uso di agenti linfocitotossici come r-ATG/CsA o alemtuzumab non hanno prodotto i risultati migliori attesi rispetto allo standard h-ATG/CsA (protocolli 00-H-0032, 03-H-0193 e 06-H-0034). Poiché la maggior parte dei pazienti con SAA negli Stati Uniti e nel mondo è trattata con IST a causa della mancanza di un donatore compatibile con l'antigene leucocitario umano (HLA) o dell'inaccessibilità al trapianto, sono necessari nuovi regimi per superare gli attuali limiti della IST nella SAA. Con l'obiettivo di affrontare queste limitazioni, proponiamo un regime di ciclofosfamide (Cy) più CsA a basso dosaggio.

Cy è stato proposto dai ricercatori della Johns Hopkins come regime IST alternativo a h-ATG/CsA. In uno studio pilota, alte dosi di Cy (200 mg/kg) hanno prodotto risultati simili a quelli osservati per h-ATG/CsA. In uno studio randomizzato, presso il National Institute of Heart, Lung, and BIood (NHLBI), confrontando alte dosi di Cy (200 mg/kg) e h-ATG/CsA in pazienti trattati con na(SqrRoot) ve (protocollo 97-H- 0117), nel braccio Cy sono stati osservati eccesso di tossicità e decessi per infezioni fungine invasive che hanno portato all'interruzione di questo regime. I risultati a lungo termine riportati di recente dalla Johns Hopkins di 44 pazienti naive al trattamento che hanno ricevuto alte dosi di Cy (200 mg/kg) come unica terapia per SAA hanno mostrato che è stato osservato un numero maggiore di risposte complete con pochi casi di recidiva ed evoluzione clonale notata con Cy rispetto a h-ATG/CsA (confronto storico). In un editoriale di accompagnamento, è stata evidenziata l'incidenza di infezioni fungine invasive in questa coorte. Da notare che la profilassi antimicotica contro Aspergillus sp, il colpevole più mortale quando la neutropenia è grave e prolungata, non è stata impiegata nel protocollo Cy ad alte dosi di Hopkins. Nell'esperienza cinese, i dati presentati in un recente incontro in Giappone hanno mostrato che dosi più basse di Cy (120 mg/kg) più CsA hanno ottenuto risultati simili riportati dai ricercatori Hopkins con tossicità ridotta. Questi dati suggeriscono che Cy ha attività in SAA e potrebbe essere una valida alternativa allo standard h-ATG/CsA se le tossicità immediate associate alla neutropenia prolungata potessero essere superate.

Negli ultimi anni abbiamo osservato un netto miglioramento della sopravvivenza nei nostri pazienti con SAA, specialmente tra coloro che non rispondono all'IST, dove la pancitopenia rimane persistente per mesi. Un'analisi dettagliata (mostrata nella sezione 2.4 Giustificazione scientifica e clinica del protocollo) ha mostrato che una migliore terapia di supporto antimicotica negli ultimi anni ha contribuito a una riduzione della mortalità correlata all'infezione nei mesi successivi all'IST tra i non-responder, che rimangono persistentemente neutropenici. Questa osservazione suggerisce che al giorno d'oggi i pazienti possono essere supportati meglio durante i periodi di neutropenia grazie a una migliore terapia di supporto antimicotica con agenti che sono meglio tollerati (rispetto all'amfotericina B desossicolato), mantengono un ampio spettro di attività (specialmente contro Aspergillus sp) e possono essere somministrato per via orale in regime ambulatoriale.

Il fatto che circa un terzo dei pazienti inizialmente refrattari risponda al ritrattamento e che le complicanze tardive (ricadute ed evoluzione clonale) si verifichino in circa il 40-50% dei casi suggerisce che l'IST iniziale con h-ATG/CsA abbia importanti limitazioni. Pertanto, proponiamo di studiare Cy + CsA come terapia iniziale nell'ASA. La nostra intenzione non è di ricapitolare il regime di Cy ad alte dosi inizialmente proposto da Hopkins (200 mg/kg), ma piuttosto di studiare le dosi più basse proposte dai cinesi (120 mg/kg) in aggiunta alla CsA a basse dosi (livello terapeutico target 100 200 microg /L). La capacità di supportare meglio i pazienti durante i periodi di neutropenia con migliori antimicotici dovrebbe consentire di superare la tossicità immediata e valutare l'attività di Cy in SAA.

L'obiettivo principale di questo studio è valutare la sicurezza e l'efficacia di Cy 120 mg/kg + CsA a basso dosaggio (100 200 microg/L) nell'ASA naive al trattamento. L'endpoint primario sarà la risposta ematologica, definita come non più conforme ai criteri per SAA, a 6 mesi. Gli endpoint secondari sono recidiva, robustezza del recupero ematologico a 6 mesi, risposta a 3 mesi e 12 mesi, sopravvivenza, evoluzione clonale a emoglobinuria parossistica notturna (EPN), mielodisplasia e leucemia acuta. L'endpoint primario saranno le variazioni della conta assoluta dei neutrofili, della conta piastrinica e della conta dei reticolociti a 6 mesi. Gli endpoint secondari includeranno il tempo alla ricaduta, i cambiamenti nella citogenetica e il tempo alla morte.