ラルテグラビルの血漿および細胞内濃度の測定

インテグラーゼ ストランド トランスファー阻害剤は、最新クラスの抗レトロウイルス薬の 1 つです。 このクラスの薬物は、ウイルス複製に必要な HIV-1 にコードされた酵素である HIV-1 インテグラーゼの触媒活性を阻害します [1]。 インテグラーゼの阻害は、宿主細胞ゲノムへの統合されていない線状 HIV-1 DNA の共有結合による挿入を防ぎ、HIV-1 プロウイルスの形成を防ぎます。 このクラスで最初の薬剤である RAL は、2007 年に薬剤耐性 HIV を抱える患者への使用が最初に承認されました [2]。 最近では、FDA は、抗レトロウイルス未経験の HIV 感染患者に対する RAL 使用の適応を拡大しました [3]。 現在承認されている用量は、1 日 2 回 400 mg です。 RAL 曲線下面積 (AUC) と Cmax は、100 mg から 1,600 mg の範囲で用量依存的に増加します。 1 日 2 回の投与で、最初の約 2 日以内に PK 定常状態が達成されます。 臨床試験では、ラルテグラビルの PK にかなりのばらつきが観察されました。 1 日 2 回 RAL 400 mg を投与された臨床試験参加者では、薬物曝露は、最初の 12 時間以内の AUC の幾何平均 14.3 mcM(hr) および 12 時間後の血漿濃度 142 nM によって特徴付けられました [3]。 6 ～ 50 nM の濃度の RAL は、逆転写酵素阻害剤に耐性のある分離株を含む、HIV-1 の多様な一次臨床分離株に感染したマイトジェン活性化ヒト末梢血単核細胞 (PBMC) におけるウイルス拡散の 95% 阻害 (EC95) をもたらしました。およびプロテアーゼ阻害剤（PI）。

RAL の絶対的なバイオアベイラビリティは確立されていません。 RAL は、2 ～ 10 mcM の濃度範囲で約 83% がヒト血漿タンパク質に結合します。 RAL の明らかな終末半減期は約 9 時間で、AUC の大部分を占めるアルファ相半減期 (約 1 時間) が短い。 HIV 感染症の治療を導くための薬物レベルの決定は、プロテアーゼ阻害剤 (PI) および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 (NNRTI) で利用できますが、まだ標準治療とは見なされていません [4,5]。 RAL は、潜在的に HIV 統合前複合体との結合相互作用のために、治療未経験の患者および治療選択肢が限られている患者における HIV に対する強力なパフォーマンスと関連しています。 RAL が複合体に結合すると、薬物は複合体自体の半減期より遅い速度で解離するため、結合は本質的に不可逆的になります。 したがって、ＲＡＬの有効性は、ＲＡＬの血漿濃度ではなく、薬物の統合前複合体への細胞内結合レベルに依存している可能性がある。 このため、RAL の細胞内濃度は HIV に対する生物学的活性と相関する可能性が高いと仮定します。 さらに、薬物動態学的挙動が予測でき、観察されたトラフ濃度に応じて、その薬は 1 日 1 回の投与を含むさまざまな投与アプローチに適している可能性があります。 これにより、患者の柔軟性が高まり、アドヒアランスを改善する機会が生まれます。