Messung von Plasma- und intrazellulären Konzentrationen von Raltegravir

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren gehören zur neuesten Klasse antiretroviraler Medikamente. Diese Wirkstoffklasse hemmt die katalytische Aktivität der HIV-1-Integrase, eines HIV-1-codierten Enzyms, das für die Virusreplikation erforderlich ist [1]. Die Hemmung der Integrase verhindert die kovalente Insertion von nicht integrierter, linearer HIV-1-DNA in das Wirtszellgenom und verhindert somit die Bildung des HIV-1-Provirus. RAL, der erste Wirkstoff seiner Klasse, wurde erstmals 2007 für die Anwendung bei Patienten mit arzneimittelresistentem HIV zugelassen [2]. In jüngerer Zeit hat die FDA die Indikation für die Anwendung von RAL bei HIV-infizierten Patienten, die antiretroviral naiv sind, erweitert [3]. Die derzeit zugelassene Dosis beträgt 400 mg zweimal täglich. Die RAL-Fläche unter der Kurve (AUC) und Cmax steigen dosisabhängig über den Bereich von 100 mg bis 1.600 mg an. Bei zweimal täglicher Gabe wird der PK-Steady-State etwa innerhalb der ersten 2 Tage erreicht. In klinischen Studien wurde eine beträchtliche Variabilität der PK von Raltegravir beobachtet. Bei Teilnehmern klinischer Studien, die zweimal täglich RAL 400 mg erhielten, war die Arzneimittelexposition durch einen geometrischen Mittelwert der AUC innerhalb der ersten 12 Stunden von 14,3 mcM(h) und eine Plasmakonzentration nach 12 Stunden von 142 nM gekennzeichnet [3]. RAL in Konzentrationen von 6 bis 50 nM führte zu einer 95 %igen Hemmung (EC95) der Virusausbreitung in mitogenaktivierten menschlichen peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs), die mit diversen primären klinischen Isolaten von HIV-1 infiziert waren, einschließlich Isolaten, die gegen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren resistent waren und Proteaseinhibitoren (PIs).

Die absolute Bioverfügbarkeit von RAL wurde nicht nachgewiesen. RAL ist im Konzentrationsbereich von 2 bis 10 mcM zu ungefähr 83 % an menschliches Plasmaprotein gebunden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit von RAL beträgt etwa 9 Stunden, wobei eine kürzere Alpha-Phasen-Halbwertszeit (etwa 1 Stunde) einen Großteil der AUC ausmacht. Die Bestimmung der Arzneimittelspiegel zur Steuerung der Behandlung einer HIV-Infektion ist für Protease-Inhibitoren (PI) und nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) verfügbar, wird jedoch noch nicht als Behandlungsstandard angesehen [4,5]. RAL ist mit einer starken Wirkung gegen HIV bei behandlungsnaiven Patienten und Patienten mit begrenzten Behandlungsoptionen verbunden, möglicherweise aufgrund seiner bindenden Wechselwirkung mit dem HIV-Präintegrationskomplex. Wenn RAL an den Komplex bindet, dissoziiert das Medikament langsamer als die Halbwertszeit des Komplexes selbst, was die Bindung im Wesentlichen irreversibel macht. Somit kann die Wirksamkeit von RAL eher von den intrazellulären Bindungsniveaus des Arzneimittels an den Präintegrationskomplex als von den Plasmakonzentrationen von RAL abhängen. Aus diesem Grund postulieren wir, dass die intrazellulären Konzentrationen von RAL eher mit der biologischen Aktivität gegen HIV korrelieren. Wenn das pharmakokinetische Verhalten vorhergesagt werden kann und abhängig von den beobachteten Talkonzentrationen, könnte das Arzneimittel außerdem für verschiedene Dosierungsansätze geeignet sein, einschließlich der einmal täglichen Verabreichung. Dies würde mehr Flexibilität für die Patienten schaffen und die Chance, die Adhärenz zu verbessern.