A raltegravir plazma és intracelluláris koncentrációjának mérése

Az integráz szál transzfer inhibitorok az antiretrovirális gyógyszerek egyik legújabb osztályát képezik. Ez a gyógyszercsoport gátolja a HIV-1 integráz katalitikus aktivitását, amely egy HIV-1 által kódolt enzim, amely a vírus replikációjához szükséges [1]. Az integráz gátlása megakadályozza a nem integrált, lineáris HIV-1 DNS kovalens beépülését a gazdasejt genomjába, ezáltal megakadályozza a HIV-1 provírus képződését. A RAL-t, az első szert az osztályában, eredetileg 2007-ben engedélyezték gyógyszerrezisztens HIV-fertőzésben szenvedő betegek kezelésére [2]. A közelmúltban az FDA kiterjesztette a RAL alkalmazására vonatkozó javallatot olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik még nem részesültek antiretrovirális kezelésben [3]. A jelenleg jóváhagyott adag naponta kétszer 400 mg. A RAL görbe alatti terület (AUC) és Cmax dózisfüggő módon növekszik a 100 mg és 1600 mg közötti tartományban. Napi kétszeri adagolással a PK egyensúlyi állapot megközelítőleg az első 2 napon belül alakul ki. A raltegravir farmakokinetikai értékében jelentős variabilitást figyeltek meg a klinikai vizsgálatok során. A napi kétszer 400 mg RAL-t kapó klinikai vizsgálatban résztvevőknél a gyógyszerexpozíciót az AUC geometriai átlaga az első 12 órában 14,3 mcM(óra), a plazmakoncentráció pedig 12 óra után 142 nM [3] jellemezte. A 6-50 nM koncentrációjú RAL a vírus terjedésének 95%-os gátlását (EC95) eredményezte a HIV-1 különféle, elsődleges klinikai izolátumaival fertőzött mitogénaktivált humán perifériás vér mononukleáris sejtekben (PBMC), beleértve a reverz transzkriptáz inhibitorokkal szemben rezisztens izolátumokat is. és proteáz inhibitorok (PI-k).

A RAL abszolút biohasznosulását nem állapították meg. A RAL körülbelül 83%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez a 2-10 mcM koncentrációtartományban. A RAL látszólagos terminális felezési ideje hozzávetőlegesen 9 óra, rövidebb alfa fázisú felezési idővel (körülbelül 1 óra), ami az AUC nagy részét teszi ki. A HIV-fertőzés kezelését segítő gyógyszerszintek meghatározása elérhető a proteázgátlók (PI) és a nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI) esetében, de ez még nem tekinthető standard ellátásnak [4,5]. A RAL erős HIV-ellenes hatást fejt ki a kezelésben még nem részesült betegeknél és a korlátozott kezelési lehetőségekkel rendelkező betegeknél, potenciálisan azért, mert kötődik a HIV preintegrációs komplexummal. Amikor a RAL kötődik a komplexhez, a gyógyszer lassabb sebességgel disszociál, mint magának a komplexnek a felezési ideje, ami lényegében visszafordíthatatlanná teszi a kötődést. Így a RAL hatékonysága a gyógyszernek a preintegrációs komplexhez való intracelluláris kötődési szintjétől függhet, nem pedig a RAL plazmakoncentrációitól. Emiatt azt feltételezzük, hogy a RAL intracelluláris koncentrációi nagyobb valószínűséggel korrelálnak a HIV elleni biológiai aktivitással. Ezenkívül, ha a farmakokinetikai viselkedés megjósolható, és a megfigyelt legalacsonyabb koncentrációtól függően, a gyógyszer alkalmas lehet különböző adagolási megközelítésekre, beleértve a napi egyszeri adagolást is. Ez nagyobb rugalmasságot biztosítana a betegek számára, és az adherencia javításának esélyét.