Medição das Concentrações Plasmáticas e Intracelulares de Raltegravir

Os inibidores de transferência de fita integrase são uma das mais novas classes de medicamentos antirretrovirais. Esta classe de drogas inibe a atividade catalítica da integrase do HIV-1, uma enzima codificada pelo HIV-1 necessária para a replicação viral [1]. A inibição da integrase impede a inserção covalente de DNA linear não integrado do HIV-1 no genoma da célula hospedeira, evitando assim a formação do pró-vírus HIV-1. O RAL, o primeiro agente de sua classe, foi inicialmente aprovado em 2007 para uso em pacientes portadores de HIV resistente a medicamentos [2]. Mais recentemente, o FDA ampliou a indicação para o uso de RAL em pacientes infectados pelo HIV que são virgens de antirretrovirais [3]. A dose atualmente aprovada é de 400 mg duas vezes ao dia. A área sob a curva (AUC) de RAL e a Cmáx aumentam de forma dependente da dose na faixa de 100 mg a 1.600 mg. Com administração duas vezes ao dia, o estado estacionário de PK é alcançado aproximadamente nos primeiros 2 dias. Considerável variabilidade foi observada na farmacocinética do raltegravir em ensaios clínicos. Em participantes de ensaios clínicos que receberam RAL 400 mg duas vezes ao dia, as exposições ao medicamento foram caracterizadas por uma AUC média geométrica nas primeiras 12 horas de 14,3 mcM(h) e uma concentração plasmática em 12 horas de 142 nM [3]. RAL em concentrações de 6 a 50 nM resultou em 95% de inibição (EC95) da disseminação viral em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) humanas ativadas por mitógenos infectadas com diversos isolados clínicos primários de HIV-1, incluindo isolados resistentes a inibidores da transcriptase reversa e inibidores de protease (IPs).

A biodisponibilidade absoluta do RAL não foi estabelecida. O RAL é aproximadamente 83% ligado à proteína plasmática humana na faixa de concentração de 2 a 10 mcM. A meia-vida terminal aparente do RAL é de aproximadamente 9 horas, com uma meia-vida de fase alfa mais curta (cerca de 1 hora), respondendo por grande parte da AUC. A determinação dos níveis de drogas para orientar o tratamento da infecção pelo HIV está disponível para inibidores de protease (IP) e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI), mas ainda não é considerado padrão de tratamento [4,5]. O RAL está associado a um desempenho potente contra o HIV em pacientes virgens de tratamento e naqueles com opções limitadas de tratamento, possivelmente devido à sua interação de ligação com o complexo de pré-integração do HIV. Quando o RAL se liga ao complexo, o fármaco dissocia-se a uma taxa mais lenta do que a meia-vida do próprio complexo, o que torna a ligação essencialmente irreversível. Assim, a eficácia do RAL pode depender dos níveis de ligação intracelular do fármaco ao complexo de pré-integração, e não das concentrações plasmáticas do RAL. Por causa disso, postulamos que as concentrações intracelulares de RAL são mais propensas a se correlacionar com a atividade biológica contra o HIV. Além disso, se o comportamento farmacocinético puder ser previsto e dependendo das concentrações mínimas observadas, o medicamento pode ser adequado para diferentes abordagens de dosagem, incluindo administração uma vez ao dia. Isso criaria mais flexibilidade para os pacientes e a chance de melhorar a adesão.