Mätning av plasma- och intracellulära koncentrationer av raltegravir

Integrassträngöverföringshämmare är en av de nyaste klassen av antiretrovirala läkemedel. Denna klass av läkemedel hämmar den katalytiska aktiviteten av HIV-1-integras, ett HIV-1-kodat enzym som krävs för viral replikation [1]. Inhibering av integras förhindrar kovalent införande av ointegrerat, linjärt HIV-1-DNA i värdcellens genom, vilket förhindrar bildandet av HIV-1-provirus. RAL, det första medlet i sin klass, godkändes ursprungligen 2007 för användning hos patienter med läkemedelsresistent HIV [2]. På senare tid har FDA utökat indikationen för RAL-användning hos HIV-infekterade patienter som är antiretrovirala naiva [3]. Den för närvarande godkända dosen är 400 mg två gånger dagligen. RAL area-under-the-curve (AUC) och Cmax ökar på ett dosberoende sätt över intervallet 100 mg till 1 600 mg. Med dosering två gånger dagligen uppnås PK steady state inom cirka de första 2 dagarna. Avsevärda variationer observerades i farmakokinetik för raltegravir i kliniska prövningar. Hos deltagare i kliniska prövningar som fick RAL 400 mg två gånger dagligen kännetecknades läkemedelsexponeringar av ett geometriskt medelvärde för AUC inom de första 12 timmarna på 14,3 mcM(h) och en plasmakoncentration vid 12 timmar på 142 nM [3]. RAL vid koncentrationer på 6 till 50 nM resulterade i 95 % hämning (EC95) av viral spridning i mitogenaktiverade humana perifera mononukleära blodceller (PBMC) infekterade med olika primära kliniska isolat av HIV-1, inklusive isolat som är resistenta mot omvänt transkriptashämmare och proteashämmare (PI).

Den absoluta biotillgängligheten för RAL har inte fastställts. RAL är till cirka 83 % bundet till humant plasmaprotein över koncentrationsintervallet 2 till 10 mcM. Den skenbara terminala halveringstiden för RAL är cirka 9 timmar, med en kortare alfafashalveringstid (cirka 1 timme), vilket står för mycket av AUC. Bestämning av läkemedelsnivåer för att vägleda behandling av HIV-infektion är tillgänglig för proteashämmare (PI) och icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI) men anses ännu inte vara standardvård [4,5]. RAL är associerat med potent prestanda mot HIV hos behandlingsnaiva patienter och de med begränsade behandlingsalternativ, potentiellt på grund av dess bindande interaktion med HIV-preintegrationskomplexet. När RAL binder till komplexet dissocierar läkemedlet i en hastighet som är långsammare än halveringstiden för själva komplexet, vilket gör bindningen i huvudsak irreversibel. Sålunda kan effekten av RAL vara beroende av intracellulära bindningsnivåer av läkemedlet till preintegrationskomplexet, snarare än på plasmakoncentrationerna av RAL. På grund av detta postulerar vi att intracellulära koncentrationer av RAL är mer benägna att korrelera med biologisk aktivitet mot HIV. Dessutom, om farmakokinetiskt beteende kan förutsägas, och beroende på de observerade dalkoncentrationerna, kan läkemedlet vara lämpligt för olika doseringsmetoder inklusive administrering en gång om dagen. Detta skulle skapa mer flexibilitet för patienterna och chansen att förbättra följsamheten.