랄테그라비르의 혈장 및 세포내 농도 측정

인테그라제 가닥 전달 억제제는 항레트로바이러스 약물의 최신 부류 중 하나입니다. 이 계열의 약물은 바이러스 복제에 필요한 HIV-1 암호화 효소인 HIV-1 통합효소의 촉매 활성을 억제합니다[1]. 인테그라제의 억제는 통합되지 않은 선형 HIV-1 DNA가 숙주 세포 게놈으로 공유 삽입되는 것을 방지하여 HIV-1 프로바이러스의 형성을 방지합니다. 동급 최초의 제제인 RAL은 2007년에 약물 내성 HIV 환자에게 사용하도록 처음 승인되었습니다[2]. 보다 최근에 FDA는 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV 감염 환자에서 RAL 사용에 대한 적응증을 확대했습니다[3]. 현재 승인된 용량은 1일 2회 400mg입니다. RAL 곡선 아래 면적(AUC) 및 Cmax는 100mg~1,600mg 범위에서 용량 의존 방식으로 증가합니다. 1일 2회 투여 시 약 첫 2일 이내에 PK 정상 상태에 도달합니다. 임상 시험에서 랄테그라비르의 PK에서 상당한 변동성이 관찰되었습니다. 1일 2회 RAL 400mg을 투여받은 임상 시험 참가자에서 약물 노출은 처음 12시간 내 기하 평균 AUC가 14.3mcM(hr)이고 12시간 후 혈장 농도가 142nM인 것으로 특징지어졌습니다[3]. 6 ~ 50nM 농도의 RAL은 역전사효소 억제제에 내성이 있는 분리주를 포함하여 HIV-1의 다양한 1차 임상 분리주에 감염된 미토겐 활성화 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 바이러스 확산을 95% 억제(EC95)했습니다. 및 프로테아제 억제제(PI).

RAL의 절대 생체이용률은 확립되지 않았습니다. RAL은 2~10mcM의 농도 범위에서 인간 혈장 단백질에 약 83% 결합합니다. RAL의 겉보기 말단 반감기는 약 9시간이며, AUC의 대부분을 차지하는 알파 단계 반감기는 더 짧습니다(약 1시간). HIV 감염의 치료를 안내하기 위한 약물 수준의 결정은 프로테아제 억제제(PI) 및 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제(NNRTI)에 대해 가능하지만 아직 치료 표준으로 간주되지 않습니다[4,5]. RAL은 치료 경험이 없는 환자와 치료 옵션이 제한된 환자에서 HIV에 대한 강력한 성능과 관련이 있는데, 이는 잠재적으로 HIV 사전통합 복합체와의 결합 상호작용 때문입니다. RAL이 복합체에 결합하면 약물은 복합체 자체의 반감기보다 느린 속도로 해리되어 결합을 본질적으로 비가역적으로 만듭니다. 따라서 RAL의 효능은 RAL의 혈장 농도보다는 사전 통합 복합체에 대한 약물의 세포내 결합 수준에 따라 달라질 수 있습니다. 이 때문에 우리는 RAL의 세포내 농도가 HIV에 대한 생물학적 활동과 더 관련이 있다고 가정합니다. 또한 약동학 거동을 예측할 수 있고 관찰된 최저 농도에 따라 약물은 1일 1회 투여를 포함하여 다양한 투여 방식에 적합할 수 있습니다. 이것은 환자에게 더 많은 유연성을 제공하고 순응도를 향상시킬 수 있는 기회를 제공합니다.